WskazaniaMykofenolan mofetylu wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów nerki, serca lub wątroby.DawkowanieLeczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. Stosowanie po przeszczepieniu nerki. Dorośli. Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 72 h po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawany 2x/dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież (2-18 lat). Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m2 pc. podawana doustnie 2x/dobę (maks. do 2 g/dobę). Mykofenolan mofetylu należy stosować tylko u pacjentów o pc. co najmniej 1,25 m2. Pacjentom o pc. 1,25-1,5 m2 można przepisać mykofenolan mofetylu w dawce 750 mg 2x/dobę (dawka dobowa 1,5 g), a pacjentom o pc. większej niż 1,5 m2 w dawce 1 g 2x/dobę (dawka dobowa 2 g). Ponieważ niektóre działania niepożądane występują częściej w tej grupie wiekowej niż u dorosłych, może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. W takich sytuacjach należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji. Dzieci (<2 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u dzieci poniżej 2 lat są ograniczone. Dane te są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania i dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca. Dorośli. Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g 2x/dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca. Stosowanie po przeszczepieniu wątroby. Dorośli. Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, a podawanie doustne należy rozpocząć tak szybko, jak tylko to może być tolerowane. Zalecana dawka doustna u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g 2x/dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby. Osoby w podeszłym wieku. Zalecana dawka 1 g podawana 2x/dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki i 1,5 g 2x/dobę pacjentom po przeszczepieniu serca lub wątroby jest odpowiednia dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m2), należy unikać dawek większych niż 1 g 2x/dobę (z wyjątkiem okresu bezpośrednio po transplantacji). Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów, u których występuje opóźnienie podjęcia czynności przez przeszczepioną nerkę w okresie pooperacyjnym. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem wątroby. Leczenie podczas epizodów odrzucania przeszczepu. Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania mykofenolanu mofetylu. Nie ma także podstaw do zmiany jego dawkowania po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.UwagiZe względu na to, że u szczurów i królików wykazano teratogenne działanie mykofenolan mofetylu, kaps. produktu leczniczego nie należy otwierać lub rozgniatać, aby uniknąć wdychania lub bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z proszkiem zawartym w kaps. W razie takiego kontaktu skórę należy dokładnie umyć wodą z mydłem, a oczy obmyć czystą wodą.PrzeciwwskazaniaMykofenolanu mofetylu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na mykofenolan mofetylu. Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. W celu wykluczenia ryzyka niezamierzonego stosowania produktu leczniczego w czasie ciąży, leczenia mykofenolanem mofetylu nie należy rozpoczynać kobiet w wieku rozrodczym przed otrzymaniem ujemnego wyniku testu ciążowego. Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie jest możliwy inny rodzaj terapii w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu. Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Ryzyko to wydaje się być związane raczej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem określonego leku. Ogólną zasadą w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV przez używanie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy. Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych wypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała powrót stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające zakażenia, należy oznaczyć stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadkach utrzymującej się, istotnej klinicznie hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Istnieją doniesienia o występowaniu rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny spowodowała poprawę funkcji układu oddechowego. Ryzyko rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub z bezpośrednim działaniem na płuca. Odnotowano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów, u których rozwijają się uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność. Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować, czy nie występuje u nich neutropenia, która może być związana z działaniem samego mykofenolanu mofetylu, z leczeniem skojarzonym, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu pełne badanie morfologiczne krwi należy wykonywać w pierwszym m-cu leczenia raz/tyg., 2x/m-c w 2 i 3 m-cu leczenia, a następnie raz/m-c aż do końca pierwszego roku leczenia. Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <1,3 x 103/µl), właściwe może być przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie jest znany mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu. Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy zakażenia, niespodziewane powstawanie siniaków, krwawienie lub jakiekolwiek inne objawy zahamowania czynności szpiku kostnego. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu szczepienia mogą być mniej skuteczne i należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych. Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne. Lekarz powinien zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie. Ponieważ stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawienia i perforacji, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego. Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), takim jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera. Należy zachować ostrożność podczas zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny wpływający na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne leki pozbawione tego wpływu (takie jak takrolimus, syrolimus, belatacept) lub odwrotnie, gdyż może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. kolestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu. Podczas zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) może być wskazane kontrolowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym (takim jak ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami). Nie należy podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzone podawanie nie było badane. Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu z syrolimusem. U pacjentów w podeszłym wieku może być większe niż u osób młodszych ryzyko działań niepożądanych, takich jak pewne zakażenia (w tym narządowa postać zakażenia wirusem CMV), krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45-49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23-27%). Z tego względu produkt leczniczy jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży. Ze względu przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, w trakcie leczenia i przez 6 tyg. po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji, chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia narażenia płodu na działanie mykofenolanu mofetylu i dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podmiot odpowiedzialny udostępni fachowym pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne. Mają one na celu podkreślenie ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu mofetylu, dostarczenie informacji o antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przedstawić kobietom w wieku rozrodczym i, jeśli to wskazane, mężczyznom pełną informację o ryzyku działania teratogennego i metodach zapobiegania ciąży. Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie leczenia lub przez co najmniej 6 tyg. po odstawieniu mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia lub przez 90 dni po odstawieniu mykofenolanu mofetylu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”. Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Profil farmakodynamiczny i zgłaszane działania niepożądane wskazują, że wpływ taki jest mało prawdopodobny.InterakcjePodczas podawania mykofenolanu mofetylu razem z acyklowirem obserwowano większe stężenia acyklowiru w osoczu niż wtedy, gdy podawano sam acyklowir. Zmiany farmakokinetyki MPAG (zwiększenie o 8% stężenia MPAG - fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie są uważane za klinicznie istotne. Ponieważ w przypadku zaburzeń czynności nerek stężenia MPAG w osoczu zwiększają się, mykofenolan mofetylu i acyklowir (lub jego prolek, np. walacyklowir) mogą konkurować o wydzielanie kanalikowe i wystąpić może dalsze zwiększenie stężeń obu substancji. Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków zobojętniających (takich jak wodorotlenki magnezu i glinu) oraz inhibitorów pompy protonowej (w tym lanzoprazolu i pantoprazolu) obserwowano zmniejszenie ekspozycji na MPA. Odsetek odrzuceń przeszczepu lub utraty przeszczepu nie różnił się znacząco u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające, gdyż redukcja ekspozycji po jednoczesnym podaniu mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsza niż po podaniu mykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych wpływających na krążenie jelitowo-wątrobowe (np. kolestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) ze względu na możliwość zmniejszenia przez nie skuteczności mykofenolanu mofetylu. Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniej otrzymywali kolestyraminę w dawce 4 g 3x/dobę przez 4 dni, następowało zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obu leków ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną należy spodziewać się zwiększenia o około 30% wartości AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co powoduje zmniejszenie o 30-50% ekspozycji na MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi syrolimus lub belatacept i podobne dawki mykofenolanu mofetylu. I odwrotnie, zmian ekspozycji na MPA należy spodziewać się po zmianie CsA na inny lek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie wytwarzające b-glukuronidazę w jelicie (np. aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny), mogą wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA, powodując w ten sposób zmniejszenie ekspozycji układowej na MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków. Cyprofloksacyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym: obserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępował w ciągu kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany stężenia minimalnego nie muszą dokładnie odpowiadać zmianom w całkowitej ekspozycji na MPA. Dlatego zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji podczas jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub z metronidazolem. Jednak skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprym/sulfametoksazol: nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących glukuronidację MPA może spowodować zwiększenie ekspozycji na MPA. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych z mykofenolanem mofetylu. Podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem obserwowano zwiększenie o 35% wartości AUC0-µ dla MPA. Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu powodowało zmniejszenie stężenia MPA o około 30%. Telmisartan zmienia eliminację MPA przez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność UGT1A9. Podczas porównania odsetka odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z telmisartanem lub bez telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetycznej interakcji lekowej. Na podstawie wyników badania, w którym doustnie podawano zalecane pojedyncze dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnie gancyklowir oraz znanego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu i gancyklowiru przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących o wydzielanie w kanalikach nerkowych) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy oczekiwać istotnych zmian farmakokinetyki MPA i nie jest wymagane dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir (lub jego proleki, np. walgancyklowir), należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania i dokładnie monitorować stan pacjentów. Jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych. U pacjentów, którzy nie przyjmują cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18-70% ekspozycji (AUC0-12) na MPA. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu w celu utrzymania skuteczności klinicznej. Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h dla MPA o, odpowiednio, 30% i 25%, które nie miało żadnych następstw klinicznych (np. odrzucania przeszczepu). Mimo to zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu co najmniej 1 h przed lub 3 h po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax dla MPA, czynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zmieniały się znacząco przez jednoczesne podanie takrolimusu. W przeciwieństwie do tego stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g 2x/dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki wydaje się, że mykofenolan mofetylu nie wpływa na stężenie takrolimusu. Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone. Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu małpom zwiększa 3-krotnie wartość AUC dla MPAG w osoczu. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu w kanalikach nerkowych mogą konkurować z MPAG i zwiększać w ten sposób stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innej substancji podlegającej wydzielaniu kanalikowemu.Ciąża i laktacjaNależy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem, w trakcie leczenia i przez 6 tyg. po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej 1 skuteczną metodę antykoncepcji, chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie 2 uzupełniających się metod antykoncepcji. Produkt jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego. Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik 2 testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie 2 testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień i wad wrodzonych. Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12-33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23-27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu z 2-3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4-5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu). Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży produkt w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; nieprawidłowości nerek. Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: małoocze; wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród. Wykazano, że mykofenolan mofetylu przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy substancja czynna przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią ciężkich działań niepożądanych, stosowanie mykofenolanu mofetylu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.Działania niepożądaneDo najważniejszych reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty. Stwierdzono również większą częstość niektórych rodzajów zakażeń. U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, występuje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniaki występowały u 0,6% pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (2-3 g/dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby, prowadzonych przez okres przynajmniej 1 roku. Raki skóry (z wyłączeniem czerniaka) występowały u 3,6% pacjentów, a inne rodzaje nowotworów złośliwych u 1,1% pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane podczas 3-letniego okresu obserwacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca, nie wykazały nieoczekiwanych zmian częstości nowotworów złośliwych w porównaniu z danymi z obserwacji jednorocznej. Okres obserwacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosił co najmniej 1 rok, ale mniej niż 3 lata. U wszystkich pacjentów po zabiegach przeszczepienia występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, które zwiększa się wraz ze zwiększeniem całkowitego działania immunosupresyjnego. Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu (2-3 g/dobę) z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych, trwających co najmniej 1 rok badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki (dane dla dawki 2 g), serca lub wątroby, należały zakażenia drożdżakowe błon śluzowych i skóry, objawowe zakażenie i/lub wiremia CMV i zakażenie wirusem Herpes simplex. Objawowe zakażenie i/lub wiremia CMV wystąpiły u 13,5% pacjentów. W badaniu klinicznym z udziałem 92 pacjentów w wieku 2-18 lat, którzy otrzymywali doustnie mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m2 pc. 2x/dobę, rodzaj i częstość działań niepożądanych w zasadzie były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów, otrzymujących 1 g mykofenolanu mofetylu 2x/dobę. Jednak następujące działania niepożądane związane z leczeniem występowały częściej u dzieci i młodzieży (zwłaszcza u dzieci poniżej 6 lat) niż u dorosłych: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenie. U pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat). ryzyko reakcji niepożądanych z powodu immunosupresji jest zazwyczaj większe. Pacjenci w podeszłym wieku, otrzymujący mykofenolan mofetylu, który stanowi składową złożonego schematu immunosupresyjnego, mogą być narażeni na większe niż osoby młodsze ryzyko niektórych zakażeń (w tym inwazyjnej, narządowej postaci zakażenia wirusem cytomegalii), krwawienia z przewodu pokarmowego i obrzęku płuc. Działania niepożądane prawdopodobnie lub możliwie związane z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w badaniach klinicznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) posocznica, drożdżyca przewodu pokarmowego, zakażenie dróg moczowych, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, półpasiec; (często) zapalenie płuc, grypa, zakażenie dróg oddechowych, moniliaza układu oddechowego, zakażenia przewodu pokarmowego, zakażenia drożdżakowe, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok przynosowych, zakażenia grzybicze skóry, drożdżyca skóry, drożdżyca pochwy, zapalenie błony śluzowej nosa. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) rak skóry, łagodny nowotwór skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość; (często) pancytopenia, leukocytoza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) kwasica, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiperglikemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, dna moczanowa, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: (często) pobudzenie, stan splątania, depresja, lęk, zaburzenia myślenia, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) drgawki, zwiększone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół miasteniczny, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenia smaku. Zaburzenia serca: (często) tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) wysięk opłucnowy, duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, bóle brzucha, biegunka, nudności; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelit, zapalenie, okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, niestrawność, wzdęcie, odbijania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) zmiany przerostowe skóry, wysypka, trądzik, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęki, gorączka, dreszcze, bóle, złe samopoczucie, osłabienie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej, zwiększone stężenie mocznika, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zmniejszenie mc. Uwaga: w badaniach III fazy liczba pacjentów leczonych w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki, serca lub wątroby wynosiła odpowiednio 501 (2 g mykofenolanu mofetylu/dobę), 289 (3 g mykofenolanu mofetylu/dobę) i 277 (2 g iv./3 g doustnie mykofenolanu mofetylu/dobę). Następujące działania niepożądane zostały odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rodzaj działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu mykofenolanu mofetylu do obrotu był zbliżony do obserwowanego w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących przeszczepienia nerki, serca i wątroby. Dodatkowe działania niepożądane opisane po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione niżej. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) przerost dziąseł, zapalenie okrężnicy, w tym wywołane przez CMV, zapalenie trzustki, zanik kosmków jelitowych. Zakażenia: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenia prątkami atypowymi. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, w tym mykofenolanem mofetylu, notowano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK oraz przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), związanej z wirusem JC. Opisywano przypadki agranulocytozy (niezbyt często) i neutropenii, dlatego zalecane jest regularne kontrolowanie pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu. Istnieją doniesienia o przypadkach niedokrwistości aplastycznej i zahamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, niektórych zakończonych zgonem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu. U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzeniem czynności neutrofilów, ale mogą sugerować „przesunięcie w lewo” dojrzewania w szeregu rozwojowym neutrofilów, co może być błędnie interpretowane, jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy otrzymują mykofenolan mofetylu. Nadwrażliwość: opisywano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: u kobiet narażonych na działanie mykofenolanu mofetylu, głównie w I trymestrze ciąży, notowano przypadki samoistnych poronień. Zaburzenia rozwojowe: w okresie po wprowadzeniu mykofenolanu mofetylu do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci matek otrzymujących w czasie ciąży mykofenolan mofetylu razem z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre zakończone zgonem. Istnieją także doniesienia (nieznana) o przypadkach rozstrzeni oskrzeli u dzieci i dorosłych. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemi u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.PrzedawkowanieZgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W wielu z tych przypadków nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać skłonność do zakażeń i hamować czynność szpiku kostnego. W razie wystąpienia neutropenii należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolanu mofetylu. Nie należy spodziewać się, że metodą hemodializy można usunąć klinicznie istotne ilości MPA i MPAG. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak kolestyramina, mogą usunąć MPA przez zmniejszenie krążenia jelitowo-wątrobowego leku.DziałanieMykofenolan mofetylu jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, wybiórczym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Dzięki tym właściwościom hamuje szlak syntezy de novo nukleotydów guanozynowych bez wbudowywania się w cząsteczkę DNA. Ponieważ synteza puryn de novo ma kluczowe znaczenie dla proliferacji limfocytów T i B, podczas gdy komórki innego typu mogą uruchamiać inne szlaki syntezy, MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.Skład1 kaps. zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu.
Rx
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]