WskazaniaProdukt leczniczy wskazany jako leczenie wspomagające do stosowania wraz z dietą u pacjentów dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną i homozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią już kontrolowaną za pomocą atorwastatyny i ezetymibu które są podawane w takich samych dawkach.DawkowanieZalecana dawka produktu to 1 tabl./dobę. Maksymalna zalecana dawka produktu to 10 mg + 80 mg/dobę. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego. Produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne, powinno odbywać się jedynie z wykorzystaniem jednoskładnikowych produktów a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na skojarzenie substancji o ustalonej mocy. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>7 punktów wg skali Child-Pugha. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt należy podawać co najmniej 2 h przed lub co najmniej 4 h po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwaststyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę.UwagiTabl. należy popić wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklanką wody). Lek może być podawany w pojedynczej dawce o dowolnej porze dnia (najlepiej jednak zawsze o tej samej porze), z jedzeniem lub bez.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Leczenie z zastosowaniem produktu jest przeciwwskazane podczas ciąży, karmienia piersią, i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiedniej metody antykoncepcji. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się, niewyjaśnioną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych elbaswirem z grazoprewirem.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPo wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (przekraczająca ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM) w czasie lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie, występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, występująca w wywiadzie choroba wątroby i/lub spożywanie znacznych ilości alkoholu, w przypadku osób w podeszłym wieku (>70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych. W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza >5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym. Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego, u pacjenta należy oznaczyć poziom CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK Ł5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. Stosowanie produktu leczniczego należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego >10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego jest atorwastatyna, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz niektóre inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.). Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem, jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów. Produktu nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ł3-krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]). Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Z tego względu jednoczesne leczenie produktem jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny. W przypadku włączenia produktu do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. SPARCL). W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego. W przypadku niektórych statyn, zwłaszcza w czasie długotrwałego leczenia, zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Produkt leczniczy zawiera sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, których występowanie zgłaszano.InterakcjeDo występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i/lub potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną. Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie. Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + ezetymibu glukuronid) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji. W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki, z ClCr >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do 7,9-krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i kilka innych leków, wykazano 12- krotne zwiększenie narażenia na całkowity ezetymib, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu obejmującym dwa okresy, prowadzonym w układzie naprzemiennym, grupie dwunastu zdrowych ochotników codziennie podawano 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. co skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy i cyklosporynę. Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego z fibratami nie jest zalecane. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) - co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib. Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a jednoczesne podawanie z produktem leczniczym Mizetam może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Mizetam. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie; dlatego dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać 10 mg +20 mg/dobę u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir. Jednoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności. Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez jednoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas jednoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku jednoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną. Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z produktem leczniczym, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy w sytuacji jednoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego wynoszącej 10 mg + 20 mg. W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu. Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz/dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu z ezetymibem i atorwastatyną do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Mizetam jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR. Po kilkukrotnym, jednoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o ok. 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny szczegóówo opisamo w ChPL.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Leczenie matek atorwastatyną może zmniejszać poziom płodowego mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca tętnic jest przewlekłym procesem i zwykle przerwanie stosowania leków obniżających stężenie lipidów w czasie ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży. Badania obejmujące jednoczesne podanie ezetymibu i atorwastatyny w czasie ciąży samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce wystąpił związany z badanym produktem wzrost częstości zmian w obrębie układu szkieletowego, dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu szkieletowego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka). Produkt jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem kobiecym. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku. W związku z ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące produkt leczniczy nie powinny karmić piersią. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Stosowanie ezetymibu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic. Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura.Działania niepożądaneAtorwastatyna. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenia błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje alergiczne; (bardzo rzadko) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia; (niezbyt często) hipoglikemia, zwiększenie mc., anoreksja. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy, hipoestezja, zaburzenia smaku, amnezja, parestezje; (rzadko) neuropatie obwodowe. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie; (rzadko) zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne; (bardzo rzadko) utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) ból gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności, niestrawność; (niezbyt często) wymioty, odbijanie, zapalenie trzustki, ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby; (rzadko) cholestaza; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy, pęcherzykowe zapalenie skóry, w tym zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśni; (niezbyt często) zmęczenie mięśni, osłabienie mięśni, ból karku; (rzadko) zapalenie mięśni, zaburzenie struktury ścięgien, czasem powikłane zerwaniem, miopatia/rabdomioliza/zerwanie mięśnia; (bardzo rzadko) zespół toczniopodobny; (nieznana) immunozależna miopatia martwicza. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo rzadko) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) obrzęki obwodowe, astenia, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka. Badania diagnostyczne: (często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi; (niezbyt często) obecność krwinek białych. Ezetymib. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszony apetyt. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) zawroty głowy, parestezje; (rzadko) neuropatie obwodowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel; (nieznana) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wzdęcia, biegunka, ból brzucha; (nieznana) zaparcia, zapalenie trzustki; (niezbyt często) nudności, niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (nieznana) rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawów, kurcze mięśni; (nieznana) ból mięśni, miopatia/rabdomioliza/zerwanie mięśnia. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca, nadciśnienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej; (nieznana) astenia. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększone stężenia ALAT i/lub AspAT, zwiększenie stężenia CPK we krwi, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Ezetymib + Statyna. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) parestezje. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni; (niezbyt często) ból kończyn, ból pleców, osłabienie mięśni; (nieznana) miopatia/rabdomioliza/zerwanie mięśnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) obrzęki obwodowe, astenia. Badania diagnostyczne: (często) zwiększone stężenia ALAT i/lub AspAT. Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne, depresja, pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego; cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ł5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CPK w surowicy. Ezetymib. W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym ochotnikom przez maksymalnie 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez maksymalnie 56 dni, było zasadniczo dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z działaniami niepożądanymi. Zgłoszone działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku zwierząt nie obserwowano toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5000 mg/kg mc. szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg mc. psom. Atorwastatyna. Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny przez białka osocza nie oczekuje się, aby hemodializa powodowała istotne zwiększenie klirensu atorwastatyny.DziałanieWysokie stężenie cholesterolu we krwi wynika z wchłaniania jelitowego i biosyntezy endogennego cholesterolu. Lek zawiera ezetymib i atorwastatynę, dwie substancje obniżające stężenie lipidów o uzupełniających się mechanizmach działania. Ezetymib. Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o >50-55%. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, a nie miał wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach wit. A oraz D. Atorwastatyna, w przeciwieństwie do ezetymibu, jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Atorwastatyna hamuje reduktazę HMG-CoA - enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu, katalizujący przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane do lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), tak zwane białka transportujące. Te białka transportujące uwalniane są do osocza w celu dostarczenia cholesterolu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.Skład1 tabl. zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).
Rx
AlkoholNie należy spożywać alkoholu podczas stosowania leku. Alkohol może oddziaływać na wchłanianie leku, wiązanie z białkami krwi i jego dystrybucję w ustroju także metabolizm i wydalanie. W przypadku jednych leków może dojść do wzmocnienia, w przypadku innych do zahamowania ich działania. Wpływ alkoholu na ten sam lek może być inny w przypadku sporadycznego, a inny w przypadku przewlekłego picia.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]