WskazaniaLeczenie objawowe zaawansowanego raka kory nadnerczy (nieoperacyjnego, z przerzutami lub wznową nowotworową). Działanie produktu w niewydzielającym raku kory nadnerczy nie zostało ustalone.DawkowanieLeczenie powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez odpowiednio doświadczonego specjalistę. Leczenie u dorosłych należy rozpocząć od dawki 2-3 g mitotanu/dobę, a następnie stopniowo zwiększać (np. w odstępach dwutygodniowych), aż do osiągnięcia stężenia w osoczu 14-20 mg/l (okno terapeutyczne). Jeśli konieczne jest szybkie złagodzenie silnych objawów zespołu Cushinga, należy rozpocząć leczenie od dawki początkowej 4-6 g/dobę i szybciej dokonywać zwiększenia dawki (np. co tydz.). Na ogół nie zaleca się podawania dawki początkowej >6 g/dobę. Dostosowanie dawki, monitorowanie oraz przerwanie leczenia. Celem dostosowania dawki, jest osiągnięcie okna terapeutycznego (stężenia mitotanu w osoczu 14-20 mg/l), co zapewnia optymalną skuteczność produktu przy zachowaniu dopuszczalnego profilu bezpieczeństwa. Neurotoksyczność może wystąpić w przypadku stężenia powyżej 20 mg/l, dlatego nie należy przekraczać tej wartości progowej. Istnieją pewne dane sugerujące, że stężenie mitotanu w osoczu przekraczające 14 mg/l może powodować zwiększenie skuteczności. Stężenia mitotanu w osoczu powyżej 20 mg/l mogą mieć związek z występowaniem ciężkich działań niepożądanych, bez dalszych korzyści pod względem skuteczności. Należy więc kontrolować stężenia mitotanu w osoczu, w celu optymalnego dostosowania dawki produktu i uniknięcia osiągania stężeń toksycznych. W celu uzyskania dalszych informacji na temat testowania próbki należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym, posiadającym pozwolenie na dopuszczenie do obrotu lub jego lokalnym przedstawicielem. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie na podstawie monitorowania stężenia mitotanu w osoczu i tolerancji klinicznej leku, aż do osiągnięcia stężeń mitotanu w osoczu w zakresie okna terapeutycznego 14-20 mg/l. Docelowe stężenie w osoczu jest na ogół osiągane w okresie 3-5 m-cy. Zaleca się wykonywanie pomiarów mitotanu w osoczu po każdej zmianie dawkowania, w niewielkich przedziałach czasowych (np. co 2 tyg.), aż do ustalenia optymalnej dawki podtrzymującej. Oznaczanie stężenia leku w osoczu należy wykonywać częściej (np. co tydz.), jeśli zastosowano wysoką dawkę początkową. W czasie dostosowywania dawki należy uwzględnić fakt, że zmiana dawki nie wywołuje natychmiastowej modyfikacji stężenia mitotanu w osoczu. Ponadto, ze względu na kumulację leku w tkankach, po ustaleniu dawki podtrzymującej kontrola stężenia mitotanu w osoczu powinna być przeprowadzana regularnie (np. co m-c). Regularna kontrola (np. co 2 m-ce) stężenia mitotanu w osoczu jest również konieczna po przerwaniu terapii. Leczenie można wznowić, kiedy stężenie mitotanu w osoczu będzie się mieściło pomiędzy 14-20 mg/l. Ze względu na przedłużony T0,5, wysokie stężenie leku w osoczu po przerwaniu leczenia może utrzymywać się tyg. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neurotoksyczność, konieczne może być tymczasowe przerwanie stosowania leku. W przypadku łagodnej toksyczności dawkę należy zmniejszyć do osiągnięcia maksymalnej dawki tolerowanej. Leczenie produktem należy kontynuować tak długo, jak długo widoczne są korzyści kliniczne. Jeśli nie zostaną zaobserwowane korzyści kliniczne po 3 m-cach przyjmowania dawki optymalnej, leczenie należy przerwać na stałe. Dzieci i młodzież. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci jest ograniczone. Dawkowanie mitotanu u dzieci nie zostało dobrze określone, ale wydaje się być równoważne dawkowaniu dla pacjentów dorosłych po skorygowaniu o pc. U dzieci i młodzieży leczenie należy rozpoczynać od dawki 1,5-3,5 g/m2 pc./dobę, aż do osiągnięcia dawki 4 g/m2 pc./dobę. Stężenia mitotanu w osoczu należy kontrolować tak, jak u pacjentów dorosłych, ze szczególną uwagą, w przypadku osiągnięcia stężenia w osoczu na poziomie 10 mg/l, ponieważ może dojść do szybkiego wzrostu stężenia w osoczu. Dawkę po 2-3 m-cach można zmniejszać w zależności od stężenia mitotanu w osoczu lub w przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności. Zaburzenie czynności wątroby. Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem mitotanu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, a więc dane są niewystarczające, aby zalecać odpowiednie dawkowanie w tej grupie pacjentów. Ponieważ metabolizm mitotanu przebiega głównie w wątrobie, można spodziewać się zwiększenia stężenia produktu w osoczu w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby należy zachować ostrożność oraz należy monitorować parametry czynności wątroby. Zwłaszcza w tej grupie pacjentów zaleca się monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu. Zaburzenie czynności nerek. Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem mitotanu w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, więc dane są niewystarczające, aby zalecać odpowiednie dawki w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek należy zachować ostrożność. Zwłaszcza w tej grupie pacjentów zaleca się monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku (ł65 lat). Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem mitotanu u pacjentów w podeszłym wieku, więc dane są niewystarczające, aby zalecać odpowiednie dawki w tej grupie pacjentów. Należy zachować ostrożność oraz często monitorować stężenie mitotanu w osoczu u tych pacjentów.UwagiCałkowitą dawkę dobową można podzielić na 2-3 dawki, w zależności od potrzeb pacjenta. Tabl. należy przyjmować z wysokotłuszczowym posiłkiem i popijać wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie przyjmowali tabl. noszących ślady uszkodzeń, zaś opiekunów, by nosili rękawiczki ochronne podczas podawania leku.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub substancje pomocnicze. Karmienie piersią. Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPrzed rozpoczęciem podawania mitotanu, należy usunąć chirurgicznie największą możliwą ilość tkanki nowotworowej z dużych ognisk przerzutowych, w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia zawału lub krwotoku w tkance nowotworowej na skutek szybkiego cytotoksycznego działania mitotanu. U wszystkich pacjentów z guzem nieczynnym hormonalnie oraz u 75% pacjentów z guzem czynnym hormonalnie obserwowano objawy niewydolności kory nadnerczy. Dlatego u tych pacjentów należy rozważyć leczenie substytucyjne steroidami. W celu ustalenia optymalnego dawkowania steroidów należy oznaczyć stężenie wolnego kortyzolu i kortykotropiny (ACTH), gdyż mitotan zwiększa stężenie osoczowe białek wiążących steroidy. W przypadku wstrząsu, ciężkiego urazu lub infekcji należy przerwać tymczasowo leczenie mitotanem, ponieważ zasadniczym jego działaniem jest supresja kory nadnerczy. W tej sytuacji należy podawać egzogenne steroidy, gdyż po supresji gruczoł nadnerczowy może rozpocząć wydzielanie steroidów z opóźnieniem. Z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niewydolności kory nadnerczy pacjenci powinni zostać pouczeni, że w razie wystąpienia urazu, zakażenia lub innej współwystępującej choroby muszą skontaktować się z lekarzem. Pacjenci powinni mieć przy sobie kartę pacjenta leczonego produktem załączoną do ulotki informacyjnej. Karta zawiera informację, że pacjent jest zagrożony niewydolnością kory nadnerczy i w związku z tym w nagłych wypadkach należy stosować odpowiednie środki ostrożności. Stężenie mitotanu w osoczu powinno być monitorowane w celu dostosowania dawki mitotanu. Jest to szczególnie zalecane wtedy, gdy stosowanie dużych dawek początkowych uważa się za niezbędne w celu osiągnięcia skutecznych stężeń (okna terapeutycznego) między 14-20 mg/l i uniknięcia określonych działań niepożądanych. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie mitotanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek. Podczas podawania mitotanu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność. Monitorowanie stężenia osoczowego jest szczególnie zalecane. Mitotan jest magazynowany w tkance tłuszczowej, pełniącej rolę rezerwuaru substancji czynnej, z czym wiąże się przedłużony T0,5 leku oraz możliwe gromadzenie się miotanu. Z tego powodu pomimo podawania stałej dawki, stężenie mitotanu w osoczu może wzrastać. Dlatego należy monitorować stężenie mitotanu w osoczu (np. co 2 m-ce) także po przerwaniu leczenia. Należy też zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów z nadwagą, gdyż może u nich dojść do wydłużonego uwalniania mitotanu. Monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu jest szczególnie zalecane w przypadku leczenia pacjentów z nadwagą. Długotrwałe, nieprzerwane stosowanie dużych dawek mitotanu może doprowadzić do odwracalnego uszkodzenia mózgu oraz zaburzenia jego czynności. W regularnych odstępach czasu należy przeprowadzać badania neurologiczne i psychologiczne, zwłaszcza wtedy, gdy stężenie mitotanu w osoczu jest większe niż 20 mg/l. Leczenie mitotanem może wpływać na wszystkie rodzaje komórek krwi. Podczas leczenia mitotanem często zgłaszano przypadki leukopenii (w tym także neutropenii), anemii i trombocytopenii. Podczas leczenia mitotanem należy kontrolować liczbę czerwonych i białych komórek krwi oraz płytek krwi. U pacjentów stosujących mitotan zaobserwowano wydłużony czas krwawienia, co należy wziąć pod uwagę, gdy rozważa się przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów odnośnie zmiany wymagań dotyczących wielkości dawek leków przeciwzakrzepowych podczas podawania mitotanu pacjentom leczonym pochodnymi kumaryny. Mitotan indukuje enzymy wątrobowe, wobec czego powinien on być stosowany z rozwagą, jeżeli w tym samym czasie przyjmowane są produkty lecznicze, na które wpływa indukcja enzymów wątrobowych. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia mitotanem. Podczas stosowania mitotanu u dzieci i młodzieży obserwowane jest opóźnienie neuropsychologiczne. W takich przypadkach należy ocenić czynność tarczycy w celu rozpoznania możliwego zaburzenia czynności tarczycy związanego ze stosowaniem mitotanu. Produkt znacząco wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci ambulatoryjni powinni zostać poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.InterakcjeMitotanu nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi spironolakton, ponieważ mogą one blokować działanie mitotanu. Zaobserwowano, że mitotan przyspiesza metabolizm warfaryny poprzez indukowanie mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia zapotrzebowania na warfarynę. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów w celu wykrycia potrzeby zmiany wielkości dawek leków przeciwzakrzepowych podczas podawania mitotanu pacjentom leczonym pochodnymi kumaryny. Mitotan wykazuje działanie indukujące enzymy cytochromu P-450. W związku z tym stężenie osoczowe substancji metabolizowanych przez cytochrom P-450 może ulegać zmianom. Ze względu na brak informacji o poszczególnych izoenzymach P-450 zaangażowanych w ten proces, należy zachować rozwagę podczas równoczesnego przepisywania innych substancji czynnych metabolizowanych tą samą drogą, między innymi leków przeciwdrgawkowych, ryfabutyny, ryfampicyny, gryzeofulwiny oraz ziół takich jak dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). W dużych stężeniach mitotan może wywoływać objawy niepożądane ze strony OUN. Chociaż niedostępne są szczegółowe dane na temat farmakodynamiki interakcji mitotanu w OUN, należy jednak o tym pamiętać przepisując mitotan równocześnie ze środkami działającymi uspokajająco. Z danych dotyczących różnych produktów zawierających mitotan wynika, że podawanie go z pokarmem wysokotłuszczowym nasila jego wchłanianie. Mitotan wywołuje zwiększenie stężenia osoczowego białek wiążących hormony, np. białka wiążące hormony płciowe (SHBG) oraz białka wiążące kortykosteroidy (CBG). Należy wziąć to pod uwagę podczas interpretacji wyników oznaczania hormonów i może prowadzić do ginekomastii.Ciąża i laktacjaDane dotyczące ograniczonej ilości przypadków stosowania mitotanu w okresie ciąży wykazują nieprawidłowości w korze nadnerczy u płodu ludzkiego. Mitotan nie był oceniany w badaniach reprodukcyjnych na zwierzętach. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podobnymi substancjami wykazały ich toksyczne działanie w zakresie reprodukcji. Lek powinien być podawany kobietom w ciąży jedynie w przypadku wyraźnej potrzeby oraz gdy korzyści kliniczne wyraźnie przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia oraz po przerwaniu leczenia, tak długo jak stężenia osoczowe mitotanu są wykrywalne. Należy również brać pod uwagę przedłużoną eliminację mitotanu z organizmu człowieka po odstawieniu produktu. Z powodu lipofilnych właściwości mitotanu jest prawdopodobne, że przenika on do mleka matki. W trakcie przyjmowania mitotanu oraz po przerwaniu leczenia, tak długo jak stężenia osoczowe mitotanu są wykrywalne karmienie piersią jest przeciwwskazane.Działania niepożądaneDane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z doniesień literaturowych (głównie badania retrospektywne). Ponad 80% pacjentów stosujących mitotan wykazało przynajmniej 1 rodzaj działań niepożądanych. Wyniki badań laboratoryjnych: (bardzo często) podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, podwyższone stężenie cholesterolu w osoczu, podwyższone stężenie triglicerydów w osoczu; (nieznana) obniżenie stężenia kwasu moczowego we krwi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, przedłużony czas krwawienia; (często) niedokrwistość, trombocytopenia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ataksja, parestezje, zawroty głowy, senność; (często) upośledzenie umysłowe, polineuropatia, zaburzenia ruchu, zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia oka: (nieznana) zwyrodnienie plamki, uszkodzenie siatkówki, podwójne widzenie, zmętnienie soczewki, zaburzenie widzenia, niewyraźne widzenie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie śluzówki, wymioty, biegunka, nudności, dyskomfort w nadbrzuszu; (nieznana) nadmierne wydzielanie śliny. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, białkomocz. Zaburzenia skóry oraz tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka skórna. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) miastenia. Zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczego: (bardzo często) niewydolność nadnerczy; (nieznana) niewydolność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia; (nieznana) hipourykemia. Zakażenia i infestacje: (nieznana) oportunistyczne zakażenia grzybicze. Zaburzenia naczyń: (nieznana) nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nagłe zaczerwienienia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia; (nieznana) bardzo wysoka gorączka, uogólniony ból. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) autoimmunologiczne zapalenie wątroby; (nieznana) uszkodzenie wątroby (komórkowe/cholestatyczne/mieszane). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) ginekomastia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) splątanie. Zaburzenia żołądka i jelit są zgłaszane najczęściej (10-100% pacjentów), i są one odwracalne po zmniejszeniu dawki. Niektóre z tych zaburzeń (jadłowstręt) mogą być początkową oznaką zaburzeń czynności OUN. Objawy niepożądane ze strony układu nerwowego występują u ok. 40% pacjentów. Inne objawy niepożądane ze strony OUN zostały opisane w literaturze i są to, np. zaburzenia pamięci, agresja, ośrodkowy zespół przedsionkowy, dyzartria lub zespół Parkinsona. Poważne działania niepożądane związane są z ekspozycją na dawkę skumulowaną i najczęściej występują, gdy stężenie mitotanu w osoczu wynosi lub jest większe niż 20 mg/l. Po dużych dawkach oraz długotrwałym stosowaniu może dojść do zaburzeń czynności mózgu. Działania niepożądane ze strony OUN wydają się być odwracalne po odstawieniu mitotanu i zmniejszeniu stężenia leku w osoczu. Wysypki skórne, które obserwowano u 5-25% pacjentów wydają się być niezależne od dawki. Leukopenię obserwowano u 8-12% pacjentów. Częstym objawem wydaje się być wydłużony czas krwawienia (90% przypadków), chociaż nie poznano jeszcze dokładnego mechanizmu tego działania, a jego związek ze stosowaniem mitotanu lub z istniejącą chorobą jest niepewny. Należy jednak wziąć ten fakt pod uwagę, gdy rozważa się przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego. Aktywność enzymów wątrobowych (g-glutamylotranspeptydaza, aminotransferaza, i fosfataza zasadowa) jest często podwyższona. W 7% przypadków obserwowano autoimmunologiczne zapalenie wątroby bez podania informacji na temat mechanizmu. Po zmniejszeniu dawki mitotanu aktywność enzymów wątrobowych normalizuje się. Doniesiono o przypadku cholestatycznego zapalenia wątroby. Z tego powodu nie można wykluczyć możliwości wystąpienia uszkodzenia wątroby, związanego z leczeniem mitotanem. Podczas leczenia mitotanem można zaobserwować opóźnienie neuropsychologiczne. W celu rozpoznania potencjalnego zaburzenia czynności tarczycy wywołanego stosowaniem mitotanu należy ocenić czynność tarczycy. Podczas stosowania mitotanu można zaobserwować także niedoczynność tarczycy oraz opóźnienie wzrostu.PrzedawkowaniePrzedawkowanie mitotanu może prowadzić do zaburzeń czynności OUN, zwłaszcza wtedy, gdy jego stężenie w osoczu jest większe niż 20 mg/l. Nie ma sprawdzonego antidotum na przedawkowanie mitotanu. Pacjenta należy dokładnie obserwować, pamiętając, że zaburzenia są odwracalne, ale uwzględniając długi T0,5 oraz lipofilne właściwości mitotanu, należy oczekiwać, że powrót do normy może trwać kilka tyg. Inne objawy niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na lipofilność, mitotan nie może być usuwany z organizmu za pomocą dializy. U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka przedawkowania (tj. z niewydolnością nerek lub wątroby, otyłych lub u osób, które niedawno schudły) zaleca się zwiększenie częstości monitorowania stężenia mitotanu w osoczu (np. co 2 tyg.).DziałanieMitotan jest cytotoksyczną substancją czynną działającą na korę nadnerczy. Pomimo tego, że hamuje czynność kory nadnerczy nie doprowadza do zniszczenia komórek. Biochemiczny mechanizm działania nie został poznany. Dostępne dane sugerują, że mitotan modyfikuje obwodowy metabolizm steroidów, jak również bezpośrednio hamuje czynność kory nadnerczy. U człowieka podanie mitotanu powoduje zmianę metabolizmu kortyzolu prowadząc do zmniejszenia dającego się oznaczyć stężenia 17-hydroksy kortykosteroidów nawet wtedy, gdy stężenie steroidów w osoczu nie zmniejsza się. Mitotan wyraźnie zwiększa syntezę 6-b-hydroksy cholesterolu.Skład1 tabl. zawiera 500 mg mitotanu.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Komentarze
[ z 0]