WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH). Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz/dobę. Po 2 tyg. dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tyg., do 20 mg, 40 mg i do maks. zalecanej dawki 60 mg. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka. Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia. Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę produktu leczniczego, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni: przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 h od siebie, lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego o połowę. Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę produktu leczniczego należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą produktu leczniczego i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (Produkt leczniczy i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 h od siebie. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt leczniczy podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maks. dawki produktu leczniczego zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i wit. E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych wit. E, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu a-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem leczniczym. Osoby w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność. U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby. Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg/dobę. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne.UwagiPodawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 h po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron). Ciąża.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościLomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby. Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki. Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania produktu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa. W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co m-c, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 m-ce i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie. Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. ł3 x i <5 x górna granica normy (GGN): potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tyg. Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tyg., badania należy powtarzać co tydz. i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej 3-krotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa. Jeśli wznawia się leczenie produktem leczniczym po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej 3-krotności górnej granicy normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby. ł5 x GGN: należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej 3-krotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tyg., pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa. Jeśli wznawia się leczenie produktem leczniczym po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej 3-krotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania czynności wątroby, szczegóły patrz ChPL. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ł2x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa. Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby. Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą MRS. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane. Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu leczniczego, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku: badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR); badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby; przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii; białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby); panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby). Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem. U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby. Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów. Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny - silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt leczniczy należy na ten czas odstawić. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu leczniczego należy przyjmować w odstępie 12 h od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę. Dawkę produktu leczniczego należy podawać w odstępie 12 h od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4. Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tyg. po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maks. działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tyg. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu leczniczego należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu leczniczego jednocześnie z zielem dziurawca. Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na produkt leczniczy. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących produkt leczniczy jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta. Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem leczniczym nie należy stosować symwastatyny w dawce >40 mg. Podczas stosowania produktu leczniczego należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy. Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki produktu leczniczego może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki - do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę. U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki produktu leczniczego. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem. Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (>4 g/dobę przez ł3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane. W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby. Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające wit. E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W tym badaniu mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tyg. badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tyg. Pacjenci leczeni produktem leczniczym powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i/lub wymiotami. Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4. Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu leczniczego i skonsultowała się z lekarzem. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kaps., to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeInterakcje produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji. Wpływ na stężenie lomitapidu; zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym. Inhibitory CYP3A4. Silne i umiarkowane inhibitory: podczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem 200 mg 2x/dobę, wartość AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość Cmax zwiększyła się około 15-krotnie. Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem. Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4 - midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4-10 razy; stosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem leczniczym jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt leczniczy należy na ten czas odstawić. Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu leczniczego. Słabe inhibitory. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie. W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około 2-krotnie. W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12 h od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid. W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lub w odstępie 12 h od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid; w razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę produktu leczniczego należy przyjmować w odstępie 12 h od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę. Dawkę produktu leczniczego należy przyjmować w odstępie 12 h od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletna i lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem leczniczym, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4. Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt leczniczy podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Induktory CYP3A4. Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny; podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu leczniczego należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Leki wiążące kwasy żółciowe. Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina). Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 h przed produktem leczniczym lub co najmniej 4 h po nim. Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze. Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i Cmax kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i Cmax kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartość Tmax rozuwastatyny zwiększyła się z 1 do 4 h, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość Cmax pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (>40 mg). Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości Cmax R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem leczniczym należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego. Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i/lub wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i/lub wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów. In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów. Podawanie produktu leczniczego w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem leczniczym. Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).Ciąża i laktacjaPrzed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i/lub wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów. Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maks. zalecanych dawkach.Działania niepożądaneNajcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały u 27 (93%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3. Biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maks. tolerowaną dawkę lomitapidu. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o dużym nasileniu wystąpiły u 6 (21%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3, przy czym najczęściej występowały: biegunka (4 pacjentów, 14%); wymioty (3 pacjentów, 10%); ból brzucha, wzdęcia i/lub dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (2 pacjentów, 7%). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego przyczyniły się do przedwczesnego przerwania udziału w badaniu przez 4 (14%) pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (4 uczestników, 14%), wymioty (3 uczestników, 10%) oraz wzdęcia i zwiększona aktywność AlAT (po 2 uczestników w przypadku każdego działania, 7%). Poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród 35 pacjentów leczonych w ramach badania fazy 2 UP1001 i badania fazy 3 UP1002/AEGR-733-005 lub badania AEGR-733-012, stanowiącego ich przedłużenie. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie żołądka i jelit. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (nieznana) odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy, migrenowy ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, dyspepsja, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wzdęcie, zaparcie; (często) zapalenie żołądka, bolesne parcie na stolec, łykawica, częste parcie na stolec, odbijanie się, częste wypróżnienia, rozstrzeń żołądka, zaburzenia żołądka, choroba refluksowa przełyku, krwawienie z żylaków odbytu, zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) stłuszczenie wątroby, hepatotoksyczność, powiększenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (często) wybroczyny, wykwity skórne, rumień, kępki żółte; (nieznana) łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zmniejszenie mc.; (często) zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zmniejszenie stężenia karotenu, nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie stężenia wit. E, zmniejszenie stężenia wit. K. Poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291) w ramach badania fazy 2 z udziałem pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (n = 462). Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie żołądka i jelit, zakażenie żołądka i jelit, grypa, zapalenie nosogardzieli, zapalenie zatok przynosowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie apetytu; (niezbyt często) odwodnienie, zwiększenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) parestezja, senność. Zaburzenia oka: (niezbyt często) obrzęk oka. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) zmiany w obrębie gardła, zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wzdęcia z oddawaniem wiatrów; (często) ból w nadbrzuszu, wzdęcie, ból brzucha, wymioty, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, dyspepsja, odbijanie się, ból podbrzusza, częste wypróżnienia; (niezbyt często) suchość w jamie ustnej, twarde stolce, choroba refluksowa przełyku, tkliwość w obrębie jamy brzusznej, dyskomfort w nadbrzuszu, rozstrzeń żołądka, krwawe wymioty, Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, refluksowe zapalenie przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) powiększenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) pęcherze, suchość skóry, nadmierna potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni; (niezbyt często) ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk stawów, drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, osłabienie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, dreszcze, przedwczesne uczucie sytości, zaburzenia chodu, złe samopoczucie, gorączka. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby białych krwinek; (niezbyt często) zmniejszenie mc., zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności transpeptydazy g-glutamylowej, zwiększenie udziału procentowego neutrofili, białkomocz, wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowe wyniki badań czynności płuc, zwiększenie liczby białych krwinek.PrzedawkowanieNie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami. Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ł600 razy większą od maks. zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maks. dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.DziałanieLomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów.Skład1 kaps. twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg, 10 mg lub 20 mg lomitapidu.
Rx-z
Komentarze
[ z 0]