WskazaniaZapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ł75 lat, cukrzyca, przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny. Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (niestabilni hemodynamicznie pacjenci z zatorowością płucną).DawkowanieZapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej: zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz/dobę. Leczenie edoksabanem pacjentów z niezastawkowym migotaniem należy kontynuować długoterminowo. Leczenie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej i zapobieganie nawrotowej zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ): zalecana dawka to 60 mg edoksabanu raz/dobę po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni. Podczas wstępnego leczenia lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo nie należy jednocześnie stosować edoksabanu. Należy indywidualnie dostosować okres leczenia zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej (ŻChZZ) oraz zapobiegania nawrotowej ŻChZZ po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia. Krótkie cykle leczenia (przynajmniej 3 m-ce) należy stosować w przypadku tymczasowych czynników ryzyka (np. przebyty niedawno zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższe cykle leczenia należy stosować w przypadku trwałych czynników ryzyka lub idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W przypadku niezastawkowego migotania przedsionków oraz ŻChZZ, zalecana dawka to 30 mg edoksabanu raz/dobę u pacjentów z jednym lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl 15 - 50 ml/min); mała mc. Ł60 kg; jednoczesne stosowanie następujących inhibitorów glikoproteiny P (P-gp): cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol. Podsumowanie dawkowania w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz ŻChZZ: zalecana dawka 60 mg raz/dobę. Zaburzenia czynności nerek: umiarkowane lub ciężkie (CrCl 15-50 ml/min) - 30 mg raz/dobę. Mała mc. Ł60 kg - 30 mg raz/dobę. Inhibitory P-gp (cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol) - 30 mg raz/dobę. Pominięcie dawki. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego, powinien ją jak najszybciej przyjąć, a następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz/dobę, zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej przepisanej dawki tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiana leczenia na produkt leczniczego oraz z produktu leczniczego na inny produkt leczniczy: nieprzerwane leczenie przeciwzakrzepowe jest ważne dla pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz ŻChZZ. Mogą zaistnieć sytuacje wymagające zmiany w leczeniu przeciwzakrzepowym. Z: antagonista wit. K na produkt leczniczy: przerwać stosowanie antagonisty wit. K i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego, gdy wskaźnik INR Ł2,5. Doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniści wit. K: dabigatran, rywaroksaban apiksaban na produkt leczniczy: przerwać stosowanie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w czasie przyjęcia kolejnej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego. Leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo na produkt leczniczy: tych produktów leczniczych nie należy stosować jednocześnie. Leki przeciwzakrzepowe podawane podskórnie (np.: heparyna małocząsteczkowa, fondaparynuks): przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki leku przeciwzakrzepowego podawanego podskórnie. Niefrakcjonowana heparyna podawana dożylnie: przerwać infuzję i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego 4 h później. Z produktu leczniczego na antagonisty wit. K: Istnieje potencjalne ryzyko niewłaściwego działania przeciwzakrzepowego podczas zmiany leczenia z produktu leczniczego na antagonistę wit. K. Należy zapewnić nieprzerwane i odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe podczas zmiany leczenia na inny lek przeciwzakrzepowy. Lek doustny: pacjentom przyjmującym dawkę 60 mg, podać produkt leczniczy w dawce 30 mg raz/dobę jednocześnie z odpowiednią dawką antagonisty wit. K. Pacjentom przyjmującym dawkę 30 mg (w przypadku występowania jednego lub więcej spośród następujących czynników klinicznych: umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek (CrCl 15-50 ml/min), mała mc. lub stosowanie określonych inhibitorów P-gp), podać produkt leczniczy w dawce 15 mg raz/dobę razem z odpowiednią dawką antagonisty wit. K. Pacjenci nie powinni przyjmować dawki nasycającej antagonisty wit. K, aby szybko osiągnąć wartość wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się podanie dawki podtrzymującej antagonisty wit. K, jeśli pacjent przyjmował wcześniej lek z tej grupy lub zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia antagonistą wit. K z uwzględnieniem wartości wskaźnika INR i lokalnej praktyki. W momencie uzyskania wartości wskaźnika INR ł2,0, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. U większości pacjentów (85%) uzyskanie wartości INR ł2,0 jest możliwe w ciągu 14 dni jednoczesnego podawania produktu leczniczego oraz antagonisty witaminy K. Zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego po 14 dniach i kontynuowanie leczenia antagonistą wit. K w dawce pozwalającej na utrzymanie wartości wskaźnika INR pomiędzy 2 a 3. Zaleca się co najmniej 3-krotne określenie wartości wskaźnika INR podczas pierwszych 14 dni leczenia skojarzonego, krótko przed podaniem dobowej dawki produktu leczniczego, w celu zminimalizowania wpływu produktu leczniczego na pomiar wartości wskaźnika INR. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego oraz antagonisty wit. K może prowadzić do wzrostu wartości wskaźnika INR mierzonego po podaniu produktu leczniczego nawet o 46%. Lek podawany pozajelitowo: przerwać stosowanie produktu leczniczego i podać lek przeciwzakrzepowy pozajelitowo oraz antagonistę wit. K w czasie przyjęcie kolejnej planowanej dawki produktu leczniczego. W momencie uzyskania stabilnej wartości INR ł2,0, należy przerwać stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo i kontynuować stosowanie antagonisty wit. K. Z produktu leczniczego na doustne leki przeciwzakrzepowe inne niż antagoniści wit. K: przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego innego niż antagonista wit. K w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki produktu leczniczego. Z produktu leczniczego na leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo: leków nie należy stosować jednocześnie. Przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo w czasie przyjęcia kolejnej planowanej dawki produktu leczniczego. Ocena czynności nerek. Czynność nerek należy ocenić u wszystkich pacjentów poprzez obliczenie CrCl przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym w celu: wykluczenia pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (CrCl < 15 ml/min), zastosowania prawidłowej dawki produktu leczniczego u pacjentów z CrCl 15-50 ml/min (30 mg raz/dobę), u pacjentów z CrCl >50 ml/min (60 mg raz/dobę) oraz decydując o zastosowaniu produktu leczniczego u pacjentów z podwyższonym CrCl. Czynność nerek należy również ocenić, jeśli podczas leczenia podejrzewa się zmianę w czynności nerek (np. hipowolemię, odwodnienie oraz w przypadku stosowania określonych produktów leczniczych). Metodą stosowaną do oszacowania czynności nerek (CrCl w ml/min) podczas rozwoju klinicznego produktu leczniczego była metoda Cockcrofta-Gaulta. Ta metoda jest zalecana do oceny CrCl pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek (CrCl >50 - 80 ml/min), zalecana dawka to 60 mg produktu leczniczego raz/dobę. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15 - 50 ml/min), zalecana dawka to 30 mg produktu leczniczego raz/dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (CrCl <15 ml/min) lub pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zalecana dawka to 60 mg produktu leczniczego raz/dobę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT >2 x GGN (górna granica normy)) lub bilirubiną całkowitą ł1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Masa ciała. Dla pacjentów o mc. Ł60 kg, zalecana dawka to 30 mg produktu leczniczego raz/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku: zmniejszenie dawki nie jest wymagane. Płeć: zmniejszenie dawki nie jest wymagane. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp). U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy oraz następujące inhibitory P-gp: cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna lub ketokonazol, zalecana dawka to 30 mg produktu leczniczego raz/dobę. Zmniejszenie dawki nie jest wymagane w przypadku jednoczesnego stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Istotne klinicznie czynne krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych. Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, dabigatranu eteksylan, rywaroksaban, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany z leczenia przeciwzakrzepowego środkami doustnymi lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic. Ciąża i karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProdukt nie jest wskazany do stosowania w monoterapii, ponieważ może to powodować obniżenie skuteczności. Ta dawka jest wskazana do stosowania wyłącznie w przypadku zmiany leczenia z produktu w dawce 30 mg (pacjenci z jednym lub więcej czynnikiem klinicznym wpływającym na zwiększenie ekspozycji) na antagonistę wit. K z odpowiednią dawką antagonisty witaminy K. Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, w przypadku zwiększonego ryzyka krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu jeśli wystąpi ciężki krwotok. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami wit. K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U pacjentów z wymienionych poniżej podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości. W każdym przypadku wystąpienia niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi należy szukać miejsca krwawienia. Nie jest możliwe wiarygodne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu za pomocą standardowych testów laboratoryjnych. Nie jest dostępny działający specyficznie środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu. Hemodializa nie wpływa w istotny sposób na klirens edoksabanu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu oraz ASA u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na potencjalnie wyższe ryzyko krwawień. Wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (ClCr >50-80 ml/min), umiarkowanymi (ClCr 30-50 ml/min) oraz ciężkimi (ClCr <30 ml/min, pacjent nie poddawany dializie) zaburzeniami czynności nerek była większa o odpowiednio 32%, 74% oraz 72%, w porównaniu do pacjentów z normalną czynnością. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek lub pacjentów dializowanych. W porównaniu do pacjentów dobrze kontrolowanych za pomocą warfaryny, w grupie pacjentów otrzymujących edoksaban obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności wraz ze wzrostem ClCr. Dlatego edoksaban może być stosowany u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i wysokim ClCr wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz krwawienia. Ocena czynności nerek: należy monitorować ClCr u wszystkich pacjentów na początku leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT/AspAT >2 x GGN lub bilirubiną całkowitą ł1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Przed rozpoczęciem produktu należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby. Zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów stosujących produkt przez okres dłuższy niż 1 rok. Jeśli leczenie przeciwzakrzepowe musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego z zabiegiem chirurgicznym lub innymi zabiegami, należy jak najszybciej przerwać stosowanie produktu. Wskazane jest, aby był to okres przynajmniej 24 h przed zabiegiem. Podczas podejmowania decyzji o opóźnieniu zabiegu do momentu upływu 24 h od przyjęcia ostatniej dawki produktu należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności pilnego przeprowadzenia zabiegu. Należy wznowić stosowanie produktu po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub innego zabiegu po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, mając na uwadze, że rozpoczęcie działania przeciwzakrzepowego edoksabanu następuje po 1-2 h. Jeśli doustne produkty lecznicze nie mogą być podane w trakcie lub po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, należy rozważyć pozajelitowe podanie leku przeciwzakrzepowego, a następnie zmianę leczenia na produkt podawany doustnie raz/dobę. Jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększyć ryzyko krwawienia. Dotyczy to kwasu ASA, inhibitorów receptora płytkowego P2Y12, innych leków przeciwzakrzepowych, leczenia fibrynolitycznego oraz stosowanych długotrwale NLPZ. Edoksaban nie był badany u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, u pacjentów w okresie 3 m-cy od wszczepienia biologicznej zastawki serca, z migotaniem przedsionków lub bez migotania oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zwężeniem zastawki mitralnej. Dlatego nie zaleca się stosowania edoksabanu u tych pacjentów. Produkt nie jest zalecany jako leczenie alternatywne dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub u których ma zostać przeprowadzone leczenie trombolityczne lub embolektomia płucna, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności edoksabanu w tych przypadkach klinicznych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu w leczeniu i/lub zapobieganiu ŻChZZ u pacjentów z czynnym nowotworem. Pomimo że leczenie edoksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania, działanie przeciwzakrzepowe może być ocenione za pomocą skalibrowanego, ilościowego testu anty-Xa, co może ułatwić decyzję kliniczną w określonych sytuacjach np. przedawkowania, czy ratującego życie zabiegu chirurgicznego. Edoksaban w wyniku hamowania czynnika Xa wydłuża czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT), INR oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej, były jednak małe i wykazywały wysoką zmienność, a przez to nie mogą być stosowane do monitorowania działania przeciwzakrzepowego edoksabanu. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeEdoksaban jest wchłaniany głownie w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego, leki lub choroby wpływające na nasilenie opróżniania żołądka oraz ruchliwość jelit mogą wpływać na zmniejszenie uwalniania i wchłaniania edoksabanu. Edoksaban jest substratem transportera pompy lekowej P-gp. W badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie edoksabanu z inhibitorami P-gp, takimi jak cyklosporyna, dronedaron, erytromycyna, ketokonazol, chinidyna lub werapamil powodowało zwiększenie stężenia edoksabanu w osoczu. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z cyklosporyną, dronedaronem, erytromycyną lub ketokonazolem wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz/dobę. W oparciu o dane kliniczne, jednoczesne stosowanie edoksabanu z chinidyną, werapamilem lub amiodaronem nie wymaga zmniejszenia dawki. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania edoksabanu z innymi inhibitorami P-gp, w tym inhibitorami proteazy HIV. Produkt Lixiana musi być podawany raz na dobę w dawce 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: cyklosporyna: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 500 mg cyklosporyny z pojedynczą dawką 60 mg edoksabanu powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 73% i 74%. Dronedaron: podawanie dronedaronu 2x/dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 5 dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 85% i 46%. Erytromycyna: podawanie erytromycyny 4x/ dobę w dawce 500 mg przez okres 8 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 7 dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 85% i 68%. Ketokonazol: podawanie ketokonazolu raz/dobę w dawce 400 mg przez okres 7 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 4 dnia powodowało zwiększenie wartości AUC oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 87% i 89%. Produkt w dawce 60 mg podawany raz/dobę jest zalecany do jednoczesnego stosowania z następującymi inhibitorami P-gp: chinidyna: podawanie chinidyny raz/dobę w dawce 300 mg 1-4 dnia oraz 3x/dobę 2 i 3 dnia oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 3 dnia powodowało zwiększenie wartości AUC w ciągu 24 h oraz Cmax edoksabanu o odpowiednio 77% i 85%. Werapamil: podawanie werapamilu raz/dobę w dawce 240 mg przez 11 dni oraz pojedynczej dawki 60 mg edoksabanu 10 dnia powodowało zwiększenia wartości AUC oraz Cmax o około 53%. Amiodaron: podawanie amiodaronu raz/dobę w dawce 400 mg oraz edoksabanu w dawce 60 mg raz/dobę powodowało zwiększenie wartości AUC o 40% oraz Cmax o 66%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były podobne u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, jak i nie stosujących amiodaronu. Zastosowanie edoksabanu jednocześnie z induktorem P-gp, ryfampicyną, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC edoksabanu oraz skrócenia T0,5, czemu mogło towarzyszyć zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi induktorami P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń edoksabanu w osoczu krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz induktorów P-gp. Podawanie edoksabanu raz/dobę w dawce 60 mg w dniach 1-14 oraz digoksyny 2x/dobę w dawce 0,25 mg (dzień 8 i 9) oraz raz/dobę w dawce 0,25 mg (dni 10-14) powodowało zwiększenie Cmax edoksabanu o 17%, bez wyraźnego wpływu na wartość AUC lub klirens nerkowy w stanie stacjonarnym. Dokonano również oceny wpływu edoksabanu na farmakokinetykę digoksyny. Cmax digoksyny zwiększyło się o około 28%, wartość AUC o 7%. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Jednoczesne stosowanie produktu z digoksyną nie wymaga zmiany dawki. Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednoczesne stosowanie ASA (100 mg lub 325 mg) oraz edoksabanu wydłuża czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych leków osobno. Jednoczesne stosowanie wysokich dawek ASA (325 mg) zwiększa Cmax w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC edoksabanu o odpowiednio 35% i 32%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wysokich dawek ASA (325 mg) oraz edoksabanu przez dłuższy czas. Jednoczesne stosowanie ASA w dawkach większych niż 100 mg powinno odbywać się wyłącznie pod kontrolą lekarską. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie ASA (mała dawka Ł100 mg/dobę), innych leków przeciwpłytkowych oraz pochodnych tienopirydyny było dozwolone i prowadziło do około dwukrotnego zwiększenia częstości występowania ciężkich krwawień w porównaniu do braku stosowania wymienionych leków, jednak podobne zwiększenie częstości obserwowano zarówno w grupie otrzymującej edoksaban, jak i w grupie otrzymującej warfarynę. Jednoczesne stosowanie małych dawek ASA (Ł100 mg) nie wpływało na maks. oraz całkowitą ekspozycję na edoksaban po podaniu pojedynczym lub w stanie stacjonarnym. Edoksaban może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami ASA (Ł 100 mg/dobę). W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 jednoczesne stosowanie pochodnych tienopirydyny (np. klopidogrelu) w monoterapii było dozwolone i prowadziło do zwiększenia częstości występowania istotnych klinicznie krwawień, jednak ryzyko wystąpienia tych krwawień było niższe w grupie otrzymującej edoksaban, w porównaniu do grupy otrzymującej warfarynę. Doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania edoksabanu oraz podwójnego leczenia przeciwpłytkowego lub leków fibrynolitycznych są bardzo ograniczone. Jednoczesne stosowanie naproksenu oraz edoksabanu wydłużało czas krwawienia w porównaniu do stosowania tych leków osobno. Naproksen nie wywierał wpływu na Cmax oraz wartość AUC edoksabanu. Podczas badań klinicznych, jednoczesne stosowanie NLPZ powodowało zwiększenie częstości występowania istotnych klinicznie krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ oraz edoksabanu przez dłuższy okres czasu. Edoksaban zwiększał Cmax jednocześnie podawanej digoksyny o 28%, jednak nie wpływał na wartość AUC. Edoksaban nie wywierał wpływu na Cmax i wartość AUC chinidyny. Edoksaban zmniejszał Cmax oraz wartość AUC jednocześnie podawanego werapamilu o odpowiednio 14% i 16%.Ciąża i laktacjaNie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że edoksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia edoksabanem. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności edoksabanu u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu. Nie przeprowadzono specyficznych badań edoksabanu u ludzi, mających na celu ocenę wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu.Działania niepożądaneBezpieczeństwo edoksabanu oceniono w dwóch badaniach 3 fazy obejmujących 21105 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (badanie ENGAGE AF-TIMI 48) oraz 8 292 pacjentów z ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich oraz zatorowość płucna) (badanie Hokusai-VTE). Średni okres ekspozycji na edoksaban w dawce 60 mg (oraz 30 mg po zmniejszeniu dawki) wynosił 2,5 roku u 7 012 pacjentów w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 oraz 251 dni u 4118 pacjentów w badaniu Hokusai-VTE. Działania niepożądane wystąpiły u 2 256 pacjentów (32,2%) przyjmujących edoksaban w dawce 60 mg (30 mg po zmniejszeniu dawki) w badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 oraz u 1249 pacjentów (30,3%) w badaniu Hokusai-VTE. W obydwu badaniach, stosując zatwierdzone określenia, najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z krwawieniem podczas stosowania edoksabanu w dawce 60 mg były krwawienie do tkanek miękkich w obrębie skóry (do 5,9%) oraz krwawienie z nosa (do 4,7%), podczas gdy krwawienie z pochwy (9,0%) było najczęściej występującym działaniem niepożądanym związanym z krwawieniem wyłącznie w badaniu Hokusai-VTE. Krwawienie może wystąpić w dowolnym miejscu. Krwawienie może być ciężkie a nawet prowadzić do śmierci. Innymi, często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem edoksabanu były niedokrwistość, wysypka oraz nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) krwotok śródczaszkowy; (rzadko) krwotok podpajęczynówkowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) krwotok spojówkowy/twardówkowy, krwotok wewnątrzgałkowy. Zaburzenia serca: (rzadko) krwotok do worka osierdziowego. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) inne krwotoki. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, krwotok w górnym odcinku przewodu pokarmowego, krwotok w jamie ustnej/gardle, nudności; (rzadko) krwotok pozaotrzewnowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności g -glutamylotransferazy; (niezbyt często) zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparginowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) krwotok do tkanek miękkich w obrębie skóry, wysypka, świąd; (niezbyt często) pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) krwawienie domięśniowe (bez zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych), krwotok wewnątrzstawowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz makroskopowy/krwawienie z cewki moczowej. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwotok z pochwy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) krwotok w miejscu wkłucia. Badania diagnostyczne: (często) nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) krwotok w miejscu zabiegu chirurgicznego; (rzadko) krwotok podtwardówkowy, krwotok związany z przeprowadzanym zabiegiem. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym możliwość zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia edoksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty wpływające na hemostazę. Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i/lub być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. Dla produktu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.PrzedawkowaniePrzedawkowanie edoksabanu może prowadzić do krwotoku. Doświadczenie w zakresie przypadków przedawkowania jest bardzo ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum, które znosiłoby farmakodynamiczne działanie edoksabanu. W przypadku przedawkowania edoksabanu można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania. To zalecenie opiera się na standardowych schematach postępowania w przedawkowaniu leków oraz danych dotyczących podobnych związków. Program badań klinicznych edoksabanu nie obejmował badania wpływu podania węgla aktywowanego na zmniejszenie wchłaniania edoksabanu. W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego edoksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki edoksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. T0,5 edoksabanu wynosi ok. 10-14 h. Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi. W przypadku zagrażających życiu krwawień, których opanowanie nie jest możliwe za pomocą środków, takich jak przetoczenie krwi lub hemostaza, podanie koncentratu 4 czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 50 j.m./kg pozwala na zniesienie działania produktu w ciągu 30 min. od zakończenia inf. Można również rozważyć podanie rekombinowanego czynnika VIIa (r-FVIIa). Jednakże, doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących edoksaban jest ograniczone. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień, należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi. Siarczan protaminy i wit. K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie edoksabanu. Nie ma doświadczenia ze środkami hamującymi fibrynolizę (kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leków przeciwkrwotocznych o działaniu ogólnym (desmopresyna, aprotynina) u pacjentów przyjmujących edoksaban. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza krwi, edoksaban raczej nie będzie podlegał dializie.DziałanieEdoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Edoksaban hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy. Hamowanie aktywności czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia oraz zmniejsza ryzyko powstawania zakrzepów.Skład1 tabl. powl. zawiera 15 mg edoksabanu (w postaci tosylanu).
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Brukselka, brokuły
Komentarze
[ z 0]