WskazaniaSzpiczak mnogi. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Produkt leczniczy w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem lub z melfalanem i prednizonem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Produkt leczniczy w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Zespoły mielodysplastyczne. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe. Chłoniak z komórek płaszcza. Produkt leczniczy w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza. Chłoniak grudkowy. Produkt leczniczy w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (ang. FL - follicular lymphoma) (stopnia 1-3a).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach: dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych. Dostosowania dawki, w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem. W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 h, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 h, pacjent nie powinien zażyć tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia. Noworozpoznany szpiczak mnogi. Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ang. ASCT). Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu parametrów hematologicznych po ASCT u pacjentów niewykazujących dowodów na progresję choroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang. ANC) wynosi <1,0 x 109/l i/lub liczba płytek krwi wynosi <75 x 10. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz/dobę bez przerwy (w dniach 1-28 powtarzanych 28 dniowych cykli) do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz/dobę, jeżeli będzie dobrze tolerowany. Etapy zmniejszania dawki. Szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się do <30 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Jeśli liczba płytek krwi powróci do ł30 x 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 - raz/dobę. Jeśli liczba płytek krwi ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Jeśli liczba płytek krwi powróci do ł30 x 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie - raz/dobę. Liczba bezwzględna neutrofili (ANC)- neutropenia. Jeśli ANC zmniejszy się do <0,5 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Jeśli ANC powróci do ł0,5 x 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 - raz/dobę. Jeśli ANC ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Jeśli ANC Powróci do ł0,5 x 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie - raz/dobę, szczegóły patrz ChPL. Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang. ANC) wynosi <1,0 x 109/l i/lub liczba płytek krwi wynosi <50 x 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz/dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz/dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do progresji choroby lub nietolerancji. Etapy zmniejszenia dawki. Szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się do <25 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem do końca cyklua. Jeśli liczba płytek krwi Powróci do ł50 x 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce o 1 poziom mniejszej przy następnym cyklu leczenia, szczegóły patrz ChPL. Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) - neutropenia. Jeśli ACN Najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/l powróci do ł1 x 109/l i neutropenia jest jedynym obserwowanym działaniem toksycznym: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz/dobę. Jeśli ACN powróci do ł0,5 x 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz/dobę. Jeśli ACN ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 x 109/l powróci do ł0,5 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz/dobę, szczegóły patrz ChPL. W przypadku toksyczności hematologicznej, dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (dawka nie może przekroczyć dawki początkowej) w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC ł1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ł100 x 109/l na początku nowego cyklu). Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, z kontynuacją w postaci leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wartość ANC wynosi <1,0 × 109/l i/lub liczba płytek krwi wynosi <50 × 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) 2 razy w tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów stosowanych razem z lenalidomidem. Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tyg. leczenia początkowego). Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji. Kontynuowanie podawania lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz/dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności. Etapy zmniejszania dawki: szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się do <30 × 109/l, powróci do ł50 × 109/l: Przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz/dobę. Jeśli liczba płytek krwi ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/l, powróci do ł50 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz/dobę. Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) - neutropenia. Jeśli ANC Najpierw zmniejszy się do <0,5 × 109/l, powróci do ł1 × 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz/dobę. Jeśli ANC powróci do ł0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz/dobę. Jeśli ANC ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 × 109/ll, powróci do ł0,5 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz/dobę, szczegóły patrz ChPL. Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <1,5 x 109/l i/lub liczba płytek krwi wynosi <75 x 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz/dobę w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli, przez nie więcej niż 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi 0,18 mg/kg doustnie raz/dobę w dniach 1 do 4 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg doustnie raz/dobę w dniach 1 do 4 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz/dobę doustnie w dniach 1do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby. Etapy zmniejszenia dawki: szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi najpierw zmniejszy się do <25 x 109/l, powróci do ł25 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem, wznowienie leczenia lenalidomidem i melfalanem w dawce na poziomie -1 przy następnym cyklu leczenia. Jeśli liczba płytek krwi ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l powróci do ł30 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) -neutropenia. Jeśli ANC najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/l, powróci do ł0,5 x 109/l i neutropenia jest jedynym obserwowanym działaniem toksycznym: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz/dobę. Jeśli ANC powróci do ł0,5 x 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia. Jeśli ANC ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 x 109/l, powróci do ł0,5 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz/dobę. Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <1,0 x 109/l i/lub liczba płytek krwi wynosi <75 x 109/l lub <30 x 109/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz/dobę w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz/dobę w dniach 1 do 4, 9 do 12 i 17 do 20 każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz/dobę w dniach 1-4 co 28 dni. Lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę deksametazonu zastosować, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz nasilenie choroby. Etapy zmniejszenia dawki. Szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi najpierw zmniejszy się do <30 x 109/l, powróci do ł30 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1. Jeśli liczba płytek krwi ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l, powróci do ł30 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej 5 mg na dobę. Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) - neutropenia. Jeśli ANC najpierw zmniejszy się do <0,5 x 109/l, powróci do ł0,5 x 109/l i neutropenia jest jedynym obserwowanym działaniem toksycznym: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz/dobę. Jeśli ANC powróci do ł0,5 x 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz/dobę. Jeśli ANC ponownie zmniejszy się poniżej <0,5 x 109/l, powróci do ł0,5 x 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3) raz/dobę. Nie stosować dawek poniżej 5 mg/dobę. Zespoły mielodysplastyczne (MDS). Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <0,5 × 109/l i/lub liczba płytek krwi wynosi <25 × 109/l. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz/dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Etapy zmniejszenia dawki. Szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi spadnie do <25 × 109/l, powróci do ł25 x 109/l - <50 x 109/l przynajmniej 2 razy w ciągu ł7 dni, lub jeżeli liczba płytek w którymkolwiek momencie ponownie wzrośnie do ł50 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3). Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) - neutropenia. Jeśli ANC spadnie do <0,5 × 109/l, powróci do ł0,5 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3). Przerwanie stosowania lenalidomidu. Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 m-cy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przez przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub, przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dl stężeniem hemoglobiny. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL). Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz/dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Etapy zmniejszania dawki. Szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi spadnie do <50 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tyg. Jeśli liczba płytek krwi powróci do ł60 × 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1). Jeśli liczba płytek krwi ponownie zmniejszy się poniżej 50 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tyg. Jeśli liczba płytek krwi powróci do ł60 × 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3, -4 lub -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5. Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia. Jeśli ANC spadnie do <1 × 109/l przynajmniej na 7 dni, lub spadnie do <1 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ł38,5°C), lub spadnie do <0,5 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień. Jeśli ANC powróci do ł1 × 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1). Jeśli ANC ponownie zmniejszy się poniżej 1 × 109/l na co najmniej 7 dni, lub spadnie do <1 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ł38,5°C), lub spadnie do <0,5 × 109/l, powróci do ł1 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem. Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3, -4, -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5. Chłoniak grudkowy (FL). Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi <1 × 109/l i/lub liczba płytek krwi wynosi <50 × 109/l, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniak. Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie raz/dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28 dniowych cykli przez maks. 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m2 dożylnie (i.v.) co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2. do 5. Etapy zmniejszenia dawki. Szczegóły patrz ChPL. Trombocytopenia. Jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się do <50 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tyg. Jeśli liczba płytek krwi powróci do ł50 × 109/l: wznowienie leczenia w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1). Jeśli liczba płytek krwi ponownie zmniejszy się poniżej 50 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tyg. Jeśli liczba płytek krwi powróci do ł50 × 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3. Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) - neutropenia. Jeśli ANC spadnie do <1,0 × 109/l przynajmniej na 7 dni lub spadnie do <1,0 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ł38,5°C), lub spadnie do <0,5 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tyg. Jeśli ANC powróci do ł1,0 × 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1). Jeśli ANC ponownie zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l na co najmniej 7 dni lub spadnie do <1,0 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ł38,5°C), lub spadnie do <0,5 × 109/l: przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tyg. Jeśli ANC powróci do ł1,0 × 109/l: wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) lub chłoniak grudkowy (FL). Zespół rozpadu guza (ang. TLS). Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub równoważne, zgodne z wytycznymi placówki) i odpowiednie nawodnienie (doustnie) w ciągu pierwszego tyg. pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Aby zapewnić monitorowanie w kierunku TLS, pacjentów należy poddawać badaniom biochemicznym co tydzień w czasie pierwszego cyklu i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie lenalidomidem można kontynuować (w dawce podtrzymującej) u pacjentów z TLS laboratoryjnym lub TLS klinicznym stopnia 1. Można też, według uznania lekarza, zmniejszyć dawkę o jeden poziom i kontynuować podawanie lenalidomidu. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Może być konieczne leczenie z zastosowaniem rasburykazy w celu złagodzenia hiperurykemii. Hospitalizacja pacjenta zależy od uznania lekarza. U pacjentów z TLS klinicznym stopnia 2.-4. należy przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać badania biochemiczne co tydzień lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Leczenie rasburykazą i hospitalizacja zależą od uznania lekarza. Gdy objawy TLS ulegną złagodzeniu do stopnia 0., można wedle uznania lekarza wznowić leczenie lenalidomidem w następnej niższej dawce. Reakcja typu ˛tumour flareh˛. W zależności od uznania lekarza u pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu “tumour flare” 1. lub 2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania. Podobnie w zależności od uznania lekarza można stosować leczenie NLPZ, leczenie kortykosteroidami o ograniczonym czasie działania i/lub leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi. U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia, należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć leczenie z zastosowaniem NLPZ, kortykosteroidów i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Gdy objawy „tumour flare” ulegną złagodzeniu do Ł1. stopnia, należy wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce do końca cyklu. Pacjentów można leczyć objawowo zgodnie z wytycznymi dla leczenia reakcji typu „tumour flare” 1. i 2. stopnia. Wszystkie wskazania. Przy wystąpieniu działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, których wystąpienie zostało uznane za związane ze stosowaniem lenalidomidu, należy przerwać leczenie i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu Ł2., według uznania lekarza. Przy wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu. Stosowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioworuchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki związanej ze złuszczaniem się skóry, wysypki związanej z powstawaniem pęcherzy, lub w przypadku podejrzenia zespołu Stevens-Johnsona, toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu. Dzieci i młodzież. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku 0-18 lat, ze względu na bezpieczeństwo stosowania. Osoby w podeszłym wieku. Lenalidomid był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat, u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat, oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieku do 88 lat. Ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszonej rezerwy czynnościowej nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas doboru dawki oraz kontrolować czynność nerek. Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu. Pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie zbadać przed decyzją o wdrożeniu leczenia. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, dawka początkowa deksametazonu to 20 mg/dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych, którzy otrzymywali lenalidomid, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia. Leczenie skojarzone lenalidomidem było gorzej tolerowane u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku powyżej 75 lat, niż u pacjentów młodszych. W grupie tej większy odsetek pacjentów przerwał leczenie w związku z nietolerancją (działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia oraz ciężkie działania niepożądane), w porównaniu do pacjentów w wieku <75 lat. Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. Odsetek pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku 65 lub więcej lat nie różnił się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi lenalidomid z deksametazonem, a placebo i deksametazon. Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej podatności osób starszych na działania niepożądane. Zespoły mielodysplastyczne. Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat, a pacjentami młodszymi. Chłoniak z komórek płaszcza. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi, a pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Chłoniak grudkowy. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem ogólny odsetek występowania zdarzeń niepożądanych był podobny wśród pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnej różnicy w skuteczności między tymi dwiema grupami wiekowymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z cięższym zaburzeniem czynności nerek może wystąpić obniżona tolerancja na leczenie. Należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi, chłoniakiem z komórek płaszcza lub chłoniakiem grudkowym nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcowym stadium niewydolności nerek, w początkowym okresie leczenia oraz w czasie leczenia zaleca się następujące dostosowanie dawki. Nie ma doświadczenia z pacjentami w krańcowym stadium niewydolności nerek (ClCr <30 ml/min, konieczna dializa) z III fazy badań klinicznych. Szpiczak mnogi. Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (30 ŁClCr <50 ml/min.): 10 mg raz/dobę. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (ClCr <30 ml/min., bez konieczności dializowania): 7,5 mg raz/dobę, 15 mg co drugi dzień. Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (ClCr <30 ml/min., konieczność dializowania): 5 mg raz/dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie, szczegóły patrz ChPL. Zespoły mielodysplastyczne. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ŁClCr <50 ml/min.). Dawka początkowa: 5 mg raz/dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli; poziom dawki -1: 2,5 mg raz/dobę (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli); dawka na poziomie -2: 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr < 30 ml/min., bez konieczności dializowania). Dawka początkowa: 2,5 mg raz/dobę (w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli); poziom dawki -1: 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli); poziom dawki -2: 2,5 mg 2 razy w tyg. (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli). Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (ClCr <30 ml/min., konieczność dializowania). W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie. Dawka początkowa: 2,5 mg raz/dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli); poziom dawki -1: 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli); Poziom dawki -2: 2,5 mg 2 razy w tyg. (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli), szczegóły patrz ChPL. Chłoniak z komórek płaszcza. Dostosowanie dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli). Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ŁClCr <50 ml/min.): 10 mg raz/dobę. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 ml/min., bez konieczności dializowania): 7,5 mg raz/dobę, 15 mg co drugi dzień. Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (ClCr <30 ml/min., konieczność dializowania): 5 mg raz/dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie, szczegóły patrz ChPL. Chłoniak grudkowy. Dostosowanie dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli). Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ŁClCr <60 ml/min): 10 mg raz/dobę. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 ml/min, bez konieczności dializowania): brak danych. Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (ClCr <30 ml/min, konieczność dializowania): brak danych, szczegóły patrz ChPL. Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem, dalsza modyfikacja dawki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być oparta na indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie, w sposób opisany powyżej. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby. Lenalidomid nie był oficjalnie badany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiKaps. twarde należy zażywać doustnie, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w którym zaplanowane zostało podanie produktu. Kaps. nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać. Kaps. należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą; można je przyjmować z posiłkiem lub bez. W celu wyjęcia kaps. z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety ciężarne. Kobiety mogące zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi ChPL. Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie. W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba, że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów: wiek ł50 lat i naturalny brak menstruacji przez ł1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę). Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa. Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia. Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków: pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka. Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tyg. po zakończeniu leczenia. Nawet, jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji. Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji. Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę. Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego. Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej 4 tyg., z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu. W przypadku mężczyzn zażywających lenalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz, że jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki: zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę. Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i/lub zakończenia leczenia. Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciąże w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt lenalidomid lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu lenalidomid, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady. W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę lekarz zapisujący lek musi upewnić się, że: pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia; pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki. Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tyg. po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji. Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady: wszczep; wewnątrzmaciczny system hormonalny (IUS) uwalniający lewonorgestrel, octan medroksyprogesteronu w postaci depot, sterylizacja przez podwiązanie jajowodów, pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy, pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zażywających lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, przyjmującymi lenalidomid w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tyg. po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych. Wszczepy i systemy wewnątrzmaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią. Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią. U kobiet mogących zajść w ciążę trzeba wykonać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z miejscową praktyką, jak opisano poniżej. Wymóg ten obejmuje kobiety mogące zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania. Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której zapisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tyg. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem. Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany co najmniej 4 tyg., w tym co najmniej 4 tyg. po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek. Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kaps. do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia. Podczas leczenia lenalidomidem oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać z blistra ani kaps. W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące oczekiwanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i dostarczyć wskazówek na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, wypełnić kartę pacjenta i/lub narzędzie równoważne, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i/lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i/lub wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania produktu poza wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinno mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym. Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tyg. leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentkom - maks. na 12 tyg. leczenia. U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 m-cy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka - w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni zostać poddani dokładnej obserwacji, oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu. Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu. W związku z tym, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej - w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta. Jeżeli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z oceną ryzyka i potencjalnych korzyści, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien stosować terapię przeciwzakrzepową. U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego. Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwsze 8 tyg. leczenia, a następnie co m-c. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tyg. w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tyg. cyklu 1. (28 dni), co 2 tyg. od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i/lub zmniejszenie dawki. W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć w leczeniu pacjenta zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu CALGB 100104 obejmowały zdarzenia po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Podczas drugiej analizy zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. Ogólnie, neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki. Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie. Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu: w badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy - lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (Rd) (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki. Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z niższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 4-tyg. cyklach], w porównaniu do 15% w grupie leczonej melfalanem / prednizonem / talidomidem). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością jak w grupie odniesienia (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,7% w grupie otrzymującej melfalan / prednizon / talidomid). Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18, niż u pacjentów z grupy odniesienia (odpowiednio, 8,1% vs 11,1%). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją placebo [MPR+p], w porównaniu do 7,8% w grupie MPp+p;). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p;). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z wyższą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 13,7% w grupie MPp+p). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon. Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon. U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab. Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej w powiązaniu ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, monoterapią lenalidomidem lub długotrwałym stosowaniem lenalidomidu w leczeniu pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim. Skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie. Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.8 i ChPL bortezomibu. W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (ang. TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang. TFR), w tym przypadki zgonów. Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. MIPI) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ł7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta. Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta. Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w dodatku do cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Chłoniak z komórek płaszcza: lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia. W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tyg.). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tyg. wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%). W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane, w tym objawy przedmiotowe reakcji typu „tumour flare” (TFR). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ł5 cm lub 3 zmiany o średnicy ł3 cm. U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS. Lekarze powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, lub w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji. W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej, w zależności od stopnia ciężkości, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu. W badaniach klinicznych uprzednio leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów (ang SPM) (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu do grup kontrolnych (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM były to guzy lite. W badaniach klinicznych dotyczących noworozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów nie kwalifikujących się do przeszczepu obserwowano 4,9-krotne zwiększenie częstości występowania hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej , zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat). Obserwowano 2,12-krotne zwiększenie częstości występowania drugich pierwotnych nowotworów litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 osobolat). U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 m-cy, częstość występowania hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów otrzymujących melfalan w skojarzeniu z prednizonem (0,79 na 100 osobolat).Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do progresji lub do 18 mi-cy (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat). U pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymującym lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, natomiast częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21-1,04 na 100 osobolat. Zwiększone ryzyko drugich pierwotnych nowotworów związane z lenalidomidem jest również istotne w przypadku NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę, rozważając lub stosując lenalidomid w takim przypadku. Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat w przypadku pacjentów przyjmujących lenalidomid po ASCT oraz 0,60 na 100 osobolat w przypadku pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po ASCT). Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu z wykorzystaniem dużych dawek melfalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie badać pacjentów używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych czy występują u nich drugie pierwotne nowotwory oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami. Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5 q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni byli najwyższym szacowanym skumulowanym ryzykiem progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5 q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5 q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną. W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5 q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany. U 20 do 25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC- p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p = 0,0038). W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry. W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. iNHL), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (ang. AML ) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomid/rytuksymab i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej skojarzenie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 m-ca (zakres: 0,6-50,9 m-ca). Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM. U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne): ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka. Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych, można rozważyć leczenie mniejszą dawką. Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności. Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, włączając zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość występowania w porównaniu z pacjentami z NDMM, niekwalifikującymi się do przeszczepu, oraz u pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ł3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być ściśle monitorowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli to na wczesne podjęcie leczenia i w efekcie na złagodzenie choroby. U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkich przypadków reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego prowadziła do śmierci. W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem oraz wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjentów tych należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia. Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa w przypadku pacjentów w wieku >75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG Ł2 lub ClCr <60 ml/min, przy podawaniu lenalidomidu w terapii skojarzonej. Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, szpiczaka III stopnia zaawansowania, sprawności w skali ECOG Ł2 2 lub ClCr <60 ml/min. Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku. W przypadku stosowania lenalidomidu opisywano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. PML), w tym przypadki śmiertelne. PML opisywano od kilku m-cy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Przypadki te opisywano zwykle u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali deksametazon lub byli wcześniej poddawani chemioterapii immunosupresyjnej. Lekarz powinien monitorować pacjenta w regularnych odstępach czasu i brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, zaburzeniami poznawczymi lub zaburzeniami zachowania. Pacjentów należy ponadto pouczyć o konieczności poinformowania swojego partnera / swojej partnerki lub opiekuna/opiekunki o stosowanym leczeniu, gdyż mogą oni/one zauważać objawy, których pacjent nie jest świadom. Diagnostyka w kierunku PML opierać się na badaniu neurologicznym, badaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego oraz badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC (JCV) metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR, ang. polymerase chain reaction) albo biopsji mózgu z badaniem w kierunku JCV. Ujemny wynik badania PCR w kierunku JCV nie wyklucza obecności PML. W przypadku niemożności ustalenia innego rozpoznania należy przeprowadzić dodatkową obserwację i diagnostykę. W przypadku podejrzenia PML dalsze podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do wykluczenia PML. Jeśli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, lenalidomid należy na stałe odstawić. Produkt leczniczy kaps. twarde zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami wrodzonymi w postaci nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy lub zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Lenalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.InterakcjeCzynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu w przypadku podania samego lenalidomidu nie jest oczekiwane wystąpienie indukcji prowadzącej do obniżonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu. Należy podjąć skuteczne środki, aby zapobiec ciąży. Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg raz/dobę nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia. Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz/dobę zwiększało stężenie osoczowe digoksyny (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy efekt będzie inny w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy w przypadku jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu, które może mieć charakter po prostu addytywny. Szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzsadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna. Równoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz/dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz/dobę). W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest jej inhibitorem. Równoczesne podawanie w dawce wielokrotnej chinidyny (600 mg, 2x/dobę), będącej silnym inhibitorem glikoproteiny P lub umiarkowanie silnego inhibitora/substratu glikoproteiny P, temsirolimusu (25 mg), nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Równoczesne podawanie lenalidomidu nie zmieniało farmakokinetyki temsirolimusu.Ciąża i laktacjaZe względu na właściwości teratogenne, lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia w celu przeprowadzenia takiej oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady. Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie.. W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie. Z tego względu można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu i lenalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego. Dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią. Badania na szczurach z wykorzystaniem lenalidomidu w dawkach do 500 mg/kg (dawka odpowiednio około 200 do 500-razy większą niż stosowana u ludzi dawka 25 i 10 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazały występowania działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.Działania niepożądaneNoworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem. W celu określenia działań niepożądanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane opisane w tabeli 1 obejmowały zdarzenia po HDM/ASCT oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, podczas której zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego, wskazuje, że częstości opisane poniżej mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas okresu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego. Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (ł5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo. Należały do nich: zapalenie płuc (10,6%: złożony termin) w badaniu IFM 2005-02; zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB 100104. W badaniu IFM 2005-02 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%). W badaniu CALGB 100104 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), trombocytopenia (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]), zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]). Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej ( ł5%) w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%). Następujące działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%), hipokalcemia (50,0%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z niskimi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (ł5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż przy stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT). Należały do nich: zapalenie płuc (9,8%); niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%). Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach Rd lub Rd18, niż w grupie MPT, należały: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), zaburzenia snu (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz skurcze mięśni (20,5%). Noworozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej ( ł5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczym podtrzymywaniem lenalidomidem (MPR+R) lub melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczą kontynuacją placebo (MPR+p), niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon, z następczą kontynuacją placebo (MPp+p). Należały do nich: gorączka neutropeniczna (6,0%); niedokrwistość (5,3%). Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia. W dwóch badaniach fazy III kontrolowanych placebo, grupie 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawano lenalidomid/deksametazon, natomiast grupie 351 pacjentów podawano placebo/deksametazon. Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, niż u pacjentów otrzymujących placebo/deksametazon były: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); neutropenia 4. stopnia. Do obserwowanych działań niepożądanych, które występowały z większą częstością w związku z podawaniem lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu, zbiorczo w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 oraz MM-010) należą: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%), trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%). Zespoły mielodysplastyczne. Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II oraz jednym badaniu fazy III. W badaniu fazy II wszyscy spośród 148 pacjentów otrzymywali lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów przyjmowało placebo. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tyg. leczenia lenalidomidem. Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały: żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną); neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III były neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%). Chłoniak z komórek płaszcza. Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych pochodzących od 254 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy II z grupa kontrolną, MCL-002. Ponadto, poniżej uwzględniono działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego MCL-001. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do grupy kontrolnej: neutropenia (3,6%); zatorowość płucna (3,6%); biegunka (3,6%). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%), W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tyg.). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tyg. wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%). W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane - 7/11 (64%). Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ł5 cm lub 3 zmiany o średnicy ł3 cm. Chłoniak grudkowy. Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. Poniżej uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008. Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab, to: gorączka neutropeniczna (2,7%), zatorowość płucna (2,7%), zapalenie płuc (2,7%). W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie otrzymującej leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab niż w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Informacje zamieszczone poniżej opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDMM po ASCT, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Danych nie korygowano dla uwzględnienia dłuższego czasu trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym. Wszystkie działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc.,a, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia neutropeniczne, zapalenie oskrzeli, grypa, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, nieżyt nosa; (często) zakażenia, zakażenie układu moczowego, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół mielodysplastyczny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, gorączka neutropeniczna, trombocytopenia, anemia, trombocytopenia, limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipokaliemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) parestezja; (często) neuropatia obwodowa. Zaburzenia naczyniowe: (często) zatorowość płucna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność, wydzielina z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności; (często) wymioty, ból nadbrzusza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) kurcze mięśni; (często) ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia, gorączka. Działania niepożądane 3.-4. stopnia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc, zakażenie neutropeniczne; (często) posocznica, bakteriemia, zakażenie płuc, bakteryjne zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, grypa, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusem Herpes zoster, zakażenie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, gorączka neutropeniczna, trombocytopenia, anemia, leukopenia, limfopenia; (często) pancytopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipokaliemia, odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszności. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, wymioty, nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, astenia, szczegóły patrz ChPL. Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dane nie zostały skorygowane o dłuższy czas leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid do progresji choroby, w porównaniu do komparatora w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, deksametazonem, lub melfalanem i prednizonem. Wszystkie działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne) zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła, zapalenie oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa; (często) posocznica, zapalenie błony śluzowej nosa, zakażenie płuc, zakażenie układu moczowego, zapalenie zatok. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) Rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, zaburzenia krwotoczne, leukopenia, limfopenia; (często) gorączka neutropeniczna, pancytopenia; (niezbyt często) hemoliza, autoimunnologiczna niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja nadwrażliwości. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) Hipokaliemia, hiperglikemia, hipoglikemia, hipokalcemia, hiponatremia, odwodnienie, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała; (często) hipomagnezemia, hiperurykemia, , hiperkalcemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) depresja, bezsenność; (niezbyt często) utrata popędu płciowego. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatie obwodowe, parestezja, zawroty głowy, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy; (często) ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenia, neuralgia, dyzestezja. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaćmy, niewyraźne widzenie; (często) zmniejszona ostrość widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) głuchota (włączając niedosłuch), szumy uszne. Zaburzenia serca:(często) migotanie przedsionków, bradykardia; (niezbyt często) zaburzenia rytmu, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe. Zaburzenia naczyniowe:(bardzo często) epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, niedociśnienie tętnicze; (często) nadciśnienie, wybroczyny. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, krwawienie z nosa, kaszel; (często) zaburzenia głosu. Zaburzenie żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, zaparcie, ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego (włączając w to: krwawienie z odbytnicy, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z wrzodów żołądka, krwawienie dziąseł), utrudnione połykanie; (niezbyt często) zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; (często) uszkodzenie komórek wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, hiperbilirubinemia; (niezbyt często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypki, świąd; (Często) pokrzywka, nadmierna potliwość, sucha skóra, nadmierna pigmentacja skóry, egzema, rumień; (niezbyt często) wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, odbarwienie skóry, nadwrażliwość na światło. Zaburzenia mięśniowo – szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) osłabienie mięśni, kurcze mięśni, ból kości, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowo-szkieletową oraz łączną (włączając ból pleców), ból kończyny,ból mięśni, ból stawów; (często) obrzękstawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) niewydolność nerek (włączając ostre przypadki); (często) krwiomocz, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu; (niezbyt często) nabyty zespół Fanconiego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zaburzenia wzwodu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, obrzęk (włączając w to obrzęk obwodowy), gorączka, astenia, objawy grypopodobne (włączając gorączkę, kaszel, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból głowy, drżenia); (często) ból w klatce piersiowej, letarg. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi; (często) zwiększone stężenie białka C-reaktywnego. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) upadki, stłuczenie. Działania niepożądane 3.-4. stopnia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuc, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne), zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie układu oddechowego, zakażenie układu moczowego, zakaźne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, rak płaskokomórkowy skóry; (niezbyt często) ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T, rak podstawnokomórkowy, zespół rozpadu guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia; (często) gorączka neutropeniczna, pancytopenia,niedokrwistość hemolityczna; (niezbyt często) nadkrzepliwość, koagulopatia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (Często) hipokaliemia, hiperglikemia, hipokalcemia, cukrzyca., hipofosfatemia, hiponatremia, hiperurykemia,dna moczanowa, odwodnienie, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie mc. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatie obwodowe, (często) epizody mózgowo–naczyniowe, zawroty głowy, omdlenia, neuralgia; (niezbyt często) krwotok wewnątrzczaszkowy, przemijający napad ni.edokrwienny, udar niedokrwienny. Zaburzenia oka: (często) zaćma; (niezbyt często) ślepota. Zaburzenia serca: (często) zawał mięśnia sercowego, (włączając ostre przypadki), migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej; (często) zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, wewnątrzczaszkowe, zakrzepowe zapalenie zatok żylnych czaszki. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) ostre wyczerpanie oddechowe, duszność, ból opłucnowy, hipoksja. Zaburzenie żołądka i jelit: (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita cienkiego, biegunka, ból brzucha, zaparcie, nudności, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zastój żółci, hepatotoksyczność, uszkodzenie komórek wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; (niezbyt często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypki; (niezbyt często) wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi. Zaburzenia mięśniowo – szkieletowe i tkanki łącznej: (często) osłabienie mięśni, ból kości, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowo-szkieletową oraz łączną (włączając ból pleców); (niezbyt często) obrzęk stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) martwica kanalików nerkowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) obrzęk obwodowy, gorączka, astenia, szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem. Wszystkie działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia, neutropenia, leukopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (często) przeładowanie żelazem, zmniejszenie mc. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy; (często) parestezja. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, krwiak. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) krwawienie z nosa. Zaburzenie żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka ból brzucha (włączając ból nadbrzusza), nudności, wymioty, zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypki, sucha skóra, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) kurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy (włączając ból pleców oraz ból kończyny), ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne (włączając gorączkę, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból głowy). Działania niepożądane 3.-4. stopnia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc; (często) zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia, neutropenia, leukopenia; (często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia, zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: (często) zmiany nastroju. Zaburzenia serca: (często) ostry zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Zaburzenie żołądka i jelit: (często) biegunka, nudności, ból zęba. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypki, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) upadki, szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem. Wszystkie działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne) zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie płuc; (często) zapalenie zatok. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) reakcja typu „tumour flare”. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość; (często) gorączka neutropeniczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie, zmniejszenie mc., hipokalemia; (często) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia smaku, ból głowy, neuropatia obwodowa. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność. Zaburzenie żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zaparcie; (często) ból brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypki (w tym alergiczne zapalenie skóry), świąd; (często) poty nocne, sucha skóra. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) kurcze mięśni, ból pleców; (często) ból stawów, ból kończyny, osłabienie mięśniowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne (włączając gorączkękaszel); (często) dreszcze. Działania niepożądane 3.-4. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne), zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) reakcja typu „tumour flare”, rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia, neutropenia, niedokrwistość; (często) gorączka neutropeniczna, leukopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie, hiponatremia, hipokalcemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) czuciowa neuropatia obwodowa, letarg. Zaburzenia serca: (często) zawał mięśnia sercowego (włączając ostre przypadki), niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność. Zaburzenie żołądka i jelit: (często) biegunka, ból brzucha, zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypki. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców, osłabienie mięśniowe, ból stawów, ból kończyny. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, astenia, zmęczenie, szczegóły patrz ChPL. Dane zgromadzone w czasie głównych badań (NHL-007 i NHL-008) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem. Wszystkie działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (często) zapalenie płuc, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (bardzo często) reakcja typu „tumour flare”; (często) rak płaskonabłonkowy skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie, hipokaliemia; (często) hipofosfatemia, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) czuciowa neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:(bardzo często) duszność, kaszel; (często) ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia głosu.Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) ból brzucha, biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, niestrawność; (często) ból w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) sucha skóra, poty nocne, rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) kurcze mięśni, ból pleców, ból stawów; (często) ból kończyny, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból szyi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy; (często) złe samopoczucie, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; (często) zmniejszenie mc., zwiększone stężenie bilirubiny we krwi. Działania niepożądane 3.-04. stopnia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuc, posocznica, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) rak podstawnokomórkowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia; (często) niedokrwistość, trombocytopenia, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, leukopenia, limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) odwodnienie, hiperkalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) omdlenie. Zaburzenia naczyniowe: (często) zatorowość płucna, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność.Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) osłabienie mięśni, ból szyi. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, astenia, szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem. Wszystkie działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (nieznana) zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) hemofilia nabyta. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcja anafilaktyczna; (nieznana) odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) nadczynność tarczycy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) nadcisnienie płucne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Działania niepożądane 3.-4. stopnia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (nieznana) zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (rzadko) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) nadciśnienie płucne; (nieznana) śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenie żołądka i jelit: (nieznana) zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego (obejmuje perforacje wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego i grubego). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka; (nieznana) leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, szczegóły patrz ChPL. Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. U małp lenalidomid wywoływał wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie. W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi. Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia prowadzące do przerwania leczenia lenalidomidem zgłaszano, odpowiednio, u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących podtrzymujące leczenie lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT niż w grupach placebo (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02). W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w mniejszym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w większym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%). W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w mniejszym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano w grupie otrzymującej schemat RVd w większym stopniu niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu dogrupy MPp+p (7,8%)). Obserwowano większą częstość występowania epizodów gorączki neutropenicznej 4. stopnia (1,7% w grupach MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p). Skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p), w porównaniu grupy MPp+p (13,7%). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neutropenii 4. stopnia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano rzadko (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do odpowiednio 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon). U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z wyższą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (74,6% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 14,9% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 2,2% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0,0% w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podawanie lenalidomidu jest związane z częstszym występowaniem trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (37% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 1,5% w grupie pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy III). U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem wiąże się z większą częstością występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (43,7% w grupie pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 33,7% w grupie kontrolnej w badaniu fazy II). Epizody gorączki neutropenicznej 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6,0% pacjentów otrzymujących lenalidomid, w porównaniu do 2,4% pacjentów w grupie kontrolnej. Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem w chłoniaku grudkowym wiąże się z większym odsetkiem występowania neutropenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 50,7% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i 12,2% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab). Wszystkie przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia ustępowały po przerwaniu podawania produktu leczniczego, zmniejszeniu dawki i/lub leczeniu wspomagającym z zastosowaniem czynników wzrostu. Ponadto rzadko obserwowano gorączkę neutropeniczną (2,7% wśród pacjentów leczonych skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i 0,7% wśród pacjentów otrzymujących schemat placebo/rytuksymab). Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem wiąże się także z większą częstością występowania trombocytopenii 3. lub 4. stopnia (odpowiednio 1,4% w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i 0% w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab). Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i w mniejszym stopniu leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem lub leczenie lenalidomidem w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody zakrzepicy żył głębokich mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. U pacjentów przyjmujących lenalidomid odnotowano zawał mięśnia sercowego, w szczególności u tych ze znanymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia krwotoczne wymienione są w kilku jednostkach klasyfikacji układów i narządów: Zaburzenia krwi i układu chłonnego; zaburzenia układu nerwowego (krwotok wewnątrzczaszkowy); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); zaburzenia żołądka i jelit (krwawienie dziąseł, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z odbytu); zaburzenia nerek i dróg moczowych (krwiomocz); urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (stłuczenie); oraz zaburzenia naczyniowe (wybroczyny). W związku ze stosowaniem lenalidomidu odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS. W literaturze odnotowano przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu. W badaniach klinicznych pacjentów ze szpiczakiem, leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu do grup kontrolnych, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. W badaniach klinicznych obserwowano przypadki ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT . Podobnego zwiększenia częstości nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z noworozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy przyjmowali lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, w porównaniu do pacjentów przyjmujących talidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne oraz mutacje w obrębie genu TP53 są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. Szacowane skumulowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną u pacjentów ze złożonym kariotypem. W analizie post-hoc badania klinicznego dotyczącego stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik w teście IHC- p53 i 3,6% u pacjentów, którzy uzyskali negatywny wynik w teście IHC-p53 (p = 0,0038). W grupie pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53, u pacjentów którzy uzyskali niezależność od przetoczeń rzadziej obserwowano progresję do ostrej białaczki szpikowej (11,1%), niż u pacjentów nieodpowiadających na leczenie (34,8%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby i cholestaza (oba zaburzenia potencjalnie śmiertelne), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich wówczas, gdy lenalidomid podawano jednocześnie ze statyną. Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. W badaniu MCL-002 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów leczonych lenalidomidem, w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Większość zdarzeń miała miejsce w 1 cyklu, wszystkie oceniono jako związane z leczeniem, i większości zdarzeń była 1. lub 2. stopnia. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem MIPI w chwili rozpoznania oraz pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ł7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia TFR. W badaniu MCL-002 zgłoszono po jednym przypadku TLS w każdej z dwóch grup badanych. W badaniu uzupełniającym MCL-001 TFR wystąpiła u około 10% pacjentów. Wszystkie zgłoszenia dotyczyły zdarzeń 1. lub 2. stopnia i wszystkie oceniono jako związane z leczeniem. Większość zdarzeń miała miejsce w 1. cyklu leczenia. W badaniu MCL-001 nie zgłoszono żadnego przypadku TLS. W badaniu NHL-007 wystąpienie TFR zgłoszono u 19/146 (13,0%) pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z 1/148 (0,7%) pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Większość przypadków TFR (18 z 19) zgłoszonych w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab wystąpiła w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia. U jednego pacjenta z chłoniakiem grudkowym w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab wystąpił epizod TFR stopnia 3., którego nie stwierdzono u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. W badaniu NHL-008 u 7/177 (4,0%) pacjentów z chłoniakiem grudkowym wystąpiła TFR; (3 zgłoszone przypadki miały nasilenie stopnia 1., a 4 stopnia 2.), przy czym 1 zgłoszony przypadek uznano za ciężki. W badaniu NHL-007 TLS wystąpił u 2 pacjentów z chłoniakiem grudkowym (1,4%) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab i nie wystąpił on u żadnego z pacjentów z chłoniakiem grudkowym w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab; u żadnego z pacjentów nie wystąpił epizod 3. lub 4. stopnia. TLS wystąpił u 1 pacjenta z chłoniakiem grudkowym (0,6%) w badaniu NHL-008. To pojedyncze zdarzenie zaklasyfikowano jako ciężkie działanie niepożądane 3. stopnia. W badaniu NHL-007 żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab z powodu TFR lub TLS. Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego może prowadzić do powikłań septycznych, które mogą prowadzić do zgonu.PrzedawkowanieBrak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach miały głównie charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.DziałanieLenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który jest częścią składową w kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym. W szczególności lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego, komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego oraz tych z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NK, T i NKT. W MDS z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q. Skojarzenie lenalidomidu i rytuksymabu zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC - antibody-dependent cell cytotoxicity) w przypadku komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego. Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne. Lenalidomid hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka i tworzenia mikronaczyń, zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-a i IL-6) przez monocyty.Skład1 kaps. twarda zawiera 5 mg,10 mg,15 mg lub 25 mg lenalidomidu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
DLek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Komentarze
[ z 0]