WskazaniaProdukt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (ang. plexiform neurofibromas, PN) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z neurofibromatozą typu 1 (NF1).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 25 mg/m2 pc., przyjmowana doustnie 2x/dobę (co około 12 h). Dawka jest ustalana indywidualnie na podstawie powierzchni ciała (mg/m2) i zaokrąglana do najbliższej dostępnej wartości dawki 5 mg lub 10 mg (do maks. pojedynczej dawki 50 mg). Można łączyć kaps. o różnej mocy, aby osiągnąć pożądaną dawkę. Zalecana dawka na podstawie pc. Pc. 0,55-0,69 m2: 20 mg rano i 10 mg wieczorem; pc. 0,70-0,89 m2: 20 mg 2x/dobę; pc. 0,90-1,09 m2: 25 mg 2x/dobę; pc. 1,10-1,29 m2: 30 mg 2x/dobę; pc. 1,301,49 m2:35 mg 2xd/dobę; pc. 1,50-1,69 m2: 40 mg 2x/dobę; pc. 1,70-1,89 m2: 45 mg 2x/dobę; pc. ł1,90 m2: 50 mg 2x/dobę. Nie ustalono zalecanych dawek dla pacjentów z pc. mniejszą niż 0,55 m2. Leczenie produktem leczniczym należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu progresji PN lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia do wieku dorosłego powinna opierać się na korzyściach i ryzyku dla indywidualnego pacjenta w ocenie lekarza. Jednak rozpoczynanie leczenia produktem u osób dorosłych nie jest właściwe. Pominięcie dawki. Jeśli dawka produktu zostanie pominięta, należy ją przyjąć tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało więcej niż 6 h. Wymioty. Jeśli po podaniu produktu wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Dostosowanie dawkowania. Czasowe wstrzymanie i/lub zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia selumetynibem może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta. Zalecane zmniejszenie dawki podano poniżej i może ono wymagać podzielenia dawki dobowej na 2 podania o różnej mocy lub podania dawki raz/dobę. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych - szczegóły patrz ChPL. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych, stopień według CTCAE. Stopień 1. lub 2. (tolerowany - można kontrolować stosując leczenie wspomagające): kontynuować leczenie i monitorować według wskazań klinicznych. Stopień 2. (nietolerowany - nie można kontrolować stosując leczenie wspomagające) lub stopień 3.: przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Stopień 4.: przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Rozważyć zakończenie leczenia, szczegóły patrz ChPL. Porady dotyczące modyfikacji dawki w przypadku zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF). W przypadku bezobjawowego zmniejszenia LVEF o ł10 punktów procentowych względem wartości początkowej i poniżej dolnej granicy normy (DGN) stosowanej w danej instytucji, leczenie selumetynibem należy przerwać do ustąpienia objawów. Po ich ustąpieniu, wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom. U pacjentów, u których wystąpi objawowe zmniejszenie LVEF lub zmniejszenie LVEF w stopniu 3. lub 4. należy zakończyć stosowanie selumetynibu oraz niezwłocznie skierować pacjenta na konsultację z kardiologiem. Porady dotyczące modyfikacji dawki w przypadku toksycznego działania na narząd wzroku. Leczenie selumetynibem należy przerwać u pacjentów z rozpoznanym odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. RPED) lub centralną surowiczą retinopatią (ang. CSR) ze zmniejszoną ostrością widzenia do czasu ich ustąpienia; wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom. U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tyg. do czasu ustąpienia tych zaburzeń. U pacjentów z rozpoznaną niedrożnością naczyń żylnych siatkówki (ang. RVO) leczenie selumetynibem należy przerwać i nie wznawiać. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 i należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków. Jeśli silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A4 lub CYP2C19 musi być podawany jednocześnie, zaleca się następujące zmniejszenie dawki produktu leczniczego: jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 25 mg/m2 pc. 2x/dobę, zmniejszyć dawkę do 20 mg/m2 pc. 2x/dobę; jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 20 mg/m2 pc. 2x/dobę, zmniejszyć dawkę do 15 mg/m2 pc. 2x/dobę. Zalecana dawka w celu uzyskania dawki 20 mg/m2 pc. lub 15 mg/m2 pc. 2x/dobę - szczegóły patrz ChPL. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD). Zaburzenia czynności wątroby. Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę początkową należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby do 20 mg/m2 pc., 2x/dobę. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pochodzenie etniczne. Obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową u dorosłych Azjatów, chociaż zachodzi wyraźne nakładanie się z danymi pochodzącymi od osób z krajów zachodnich po skorygowaniu o mc. Nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki początkowej u dzieci i młodzieży pochodzenia azjatyckiego, jednak pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt należy przyjmować na czczo bez pożywienia ani napojów innych niż woda na 2 h przed przyjęciem i 1 h po przyjęciu dawki. Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą. Kaps. nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ mogłoby to zaburzyć uwalnianie leku i wpłynąć na wchłanianie selumetynibu. Produktu leczniczego nie należy podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kaps. w całości. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić zdolność pacjentów do połknięcia kaps. Standardowe techniki połykania leków powinny umożliwić połknięcie kaps. selumetynibu. Pacjentom, którzy mają trudności z połknięciem kaps., może być potrzebne skierowanie do odpowiedniego pracownika służby zdrowia, takiego jak logopeda, w celu określenia metod wspomagających techniki połykania u danego pacjenta.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDonoszono o przypadkach bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej u 26% dzieci i młodzieży w rejestracyjnym badaniu klinicznym. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia tych działań niepożądanych wyniosła 232 dni. Zgłoszono niewielką liczbę poważnych przypadków zmniejszenia LVEF związanego z selumetynibem u dzieci i młodzieży, które uczestniczyły w programie rozszerzonego dostępu do leku. Do badań nie włączono dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności lewej komory serca w wywiadzie lub z początkową wartością LVEF poniżej DGN obowiązującej w danej instytucji. LVEF należy oceniać w echokardiografii przed rozpoczęciem leczenia, w celu ustalenia wartości początkowych. Przed rozpoczęciem leczenia selumetynibem frakcja wyrzutowa u pacjentów powinna być wyższa niż DGN obowiązująca w danej instytucji. Ocenę LVEF należy przeprowadzać w odstępach około 3-miesięcznych lub częściej według wskazań klinicznych w trakcie leczenia. Postępowanie w przypadku zmniejszenia LVEF może obejmować przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia. Należy doradzić pacjentom, aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Działania niepożądane polegające na niewyraźnym widzeniu były zgłaszane u dzieci i młodzieży otrzymujących selumetynib. Obserwowano pojedyncze przypadki RPED, CSR i RVO u dorosłych pacjentów z licznymi rodzajami nowotworów, otrzymujących selumetynib w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz u jednego dziecka z gwiaździakiem włosowatokomórkowym otrzymującego selumetynib w monoterapii. Zgodnie z praktyką kliniczną zaleca się ocenę okulistyczną przed rozpoczęciem leczenia i za każdym razem, gdy pacjent zgłosi nowe zaburzenia widzenia. U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia, badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tyg. do czasu ustąpienia objawów. Jeśli rozpoznane zostanie RPED lub CSR, a ostrość widzenia jest zmieniona, terapię selumetynibem należy przerwać, a dawkę zmniejszyć, gdy terapia będzie wznawiana. Jeżeli rozpoznane zostanie RVO, leczenie selumetynibem należy trwale zakończyć. Podczas leczenia selumetynibem mogą wystąpić odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby, takie jak zwiększenie aktywności AspAT i AlAT.. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby należy monitorować przed włączeniem selumetynibu i przynajmniej raz na miesiąc w pierwszych 6 m-cach leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Postępowanie z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby obejmuje przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i trwałe zakończenie leczenia. W rejestracyjnym badaniu klinicznym bardzo często zgłaszano występowanie wysypki skórnej (w tym wysypki grudkowo-plamistej i wysypki trądzikopodobnej), zanokcicy i zmian dotyczących włosów. Suchość skóry, zmiany koloru włosów, zanokcica i wysypka grudkowo-plamista były obserwowane częściej u młodszych dzieci (w wieku 3-11 lat), a wysypka trądzikopodobna była obserwowana częściej u dzieci w wieku popokwitaniowym (12-16 lat). Pacjentom należy doradzić, aby nie przyjmowali żadnych suplementów wit. E. Kaps. 10 mg zawierają 32 mg wit. E jako substancji pomocniczej, w postaci bursztynianu glikolu polietylenowego 1000 d-a-tokoferylu (TPGS). Kaps. 25 mg zawierają 36 mg wit. E w postaci TPGS. Duże dawki wit. E mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjentów jednocześnie przyjmujących przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe produkty lecznicze (np. warfarynę lub kwas acetylosalicylowy). Ocenę krzepliwości, w tym międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy, należy przeprowadzać częściej, aby wykryć sytuacje, w których uzasadnione będzie dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. Selumetynib jest dostępny w postaci kaps., które należy połykać w całości. U niektórych pacjentów, zwłaszcza dzieci w wieku <6 lat, istnieje ryzyko zadławienia się kaps. z przyczyn rozwojowych, anatomicznych lub psychologicznych. Dlatego selumetynibu nie należy podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kaps. w całości. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Preparat może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano uczucie zmęczenia, astenię i zaburzenia widzenia w trakcie leczenia selumetynibem, a pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny.InterakcjeBadania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u zdrowych dorosłych (w wieku ł18 lat). Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 (200 mg itrakonazolu 2x/dobę przez 4 dni) zwiększało Cmax selumetynibu o 19% (90% CI 4, 35), a AUC o 49% (90% CI 40, 59) u zdrowych dorosłych. Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP2C19/umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (200 mg flukonazolu raz/dobę przez 4 dni) zwiększało odpowiednio Cmax selumetynibu o 26% (90% CI 10, 43), a AUC o 53% (90% CI 44, 63) u zdrowych dorosłych. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A4) lub fluoksetyny (silny inhibitor CYP2C19/CYP2D6) zwiększy AUC selumetynibu o ~30-40% i Cmax o ~20%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok z grejpfrutów, ketokonazol w postaci doustnej) i CYP2C19 (np. tyklopidyna). Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyna i flukonazol) oraz CYP2C19 (np. omeprazol). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, należy uważnie monitorować stan pacjentów pod kątem działań niepożądanych, a dawkę selumetynibu należy zmniejszyć. Jednoczesne stosowanie z silnym induktorem CYP3A4 (600 mg ryfampicyny na dobę przez 8 dni) zmniejszało Cmax selumetynibu o -26% (90% CI -17, -34), a AUC o -51% (90% CI -47, -54). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny, ziela dziurawca zwyczajnego) lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 i produktu leczniczego. W warunkach in vitro selumetynib jest inhibitorem OAT3. Nie można wykluczyć potencjalnego, istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych substratów OAT3 (np. metotreksatu i furosemidu). TPGS jest inhibitorem P-gp w warunkach in vitro i nie można wykluczyć, że może on powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. digoksyną lub feksofenadyną). Nie oceniano wpływu selumetynibu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody mechanicznej. Selumetynib w postaci kapsułek nie wykazuje rozpuszczania zależnego od odczynu pH. Produkt leczniczy może być bez ograniczeń stosowany jednocześnie z lekami modyfikującymi pH żołądka (tj. antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej), z wyjątkiem omeprazolu, który jest inhibitorem CYP2C19. Kaps. zawierają wit. E jako substancję pomocniczą TPGS. W związku z tym pacjenci powinni unikać suplementacji wit. E, a ocenę parametrów krzepliwości należy przeprowadzać częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe produkty lecznicze.Ciąża i laktacjaKobietom w wieku rozrodczym należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego. Zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno mężczyznom, jak i kobietom (w wieku rozrodczym) należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie oraz przynajmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Nie można wykluczyć, że selumetynib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody mechanicznej. Brak danych dotyczących stosowania selumetynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym obumarcie zarodka i płodu, wady budowy i zmniejszoną mc. płodów. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeżeli pacjentka lub partnerka pacjenta otrzymującego produkt leczniczy zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy selumetynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Selumetynib i jego aktywny metabolit przenikają do mleka myszy w trakcie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią i w związku z tym podczas leczenia produktem leczniczym należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. Selumetynib nie wpływał na płodność i zdolność kojarzenia się samców i samic myszy, chociaż u samic myszy obserwowano zmniejszenie przeżywalności zarodków.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa selumetynibu w monoterapii u dzieci i młodzieży z NF1 i nieoperacyjnym PN został określony po dokonaniu oceny połączonej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania, złożonej z 74 dzieci i nastolatków (20-30 mg/m2 pc. 2x/dobę). Ta grupa dzieci i młodzieży obejmowała 50 pacjentów z I podgrupy badania II fazy SPRINT, leczonych selumetynibem w dawce 25 mg/m2 pc. 2x/dobę (zbiór danych w badaniu rejestracyjnym) i 24 pacjentów z I fazy badania SPRINT leczonych selumetynibem w dawce 20 do 30 mg/m2 pc. 2x/dobę (badanie w celu ustalenia dawki). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy I fazą badania SPRINT a I podgrupą w II fazie badania SPRINT. Ten profil bezpieczeństwa został także potwierdzony w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z 7 badań sponsorowanych przez firmę AstraZeneca z udziałem dorosłych pacjentów z licznymi rodzajami guzów (N = 347), którzy otrzymywali dawkę 75-100 mg 2x/dobę. W grupie dzieci i młodzieży mediana całkowitego czasu trwania leczenia selumetynibem u dzieci i młodzieży z NF1, u których występują PN wyniosła 55 m-cy (zakres: <1 do 97 m-cy), u 61% pacjentów ekspozycja na leczenie selumetynibem wyniosła >48 m-cy, a u 16% ekspozycja ta wyniosła >72 m-ce. U pacjentów w wieku od ł2 do 11 lat (N = 45) następujące działania niepożądane występowały częściej w porównaniu z pacjentami w wieku 12-18 lat (N = 29): hipoalbuminemia, suchość skóry, gorączka, zmiany koloru włosów, wysypka grudkowo-plamista i zanokcica. W grupie dzieci i młodzieży (N = 74; obejmującej 50 pacjentów z podgrupy I głównego badania rejestracyjnego SPRINT II fazy i 24 pacjentów ze wspomagającego badania SPRINT I fazy), najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia (częstość ł45%) były wymioty (86%), biegunka (81%), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (77%), nudności (77%), suchość skóry (65%), gorączka (61%), trądzikopodobne zapalenie skóry (61%), zdarzenia astenii (59%), zanokcica (57%), zapalenie jamy ustnej (55%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (54%), wysypki inne niż trądzikopodobne (53%), hipoalbuminemia (51%) i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (51%). Czasowe wstrzymanie podawania produktu i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono odpowiednio u 82% i 39% pacjentów. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane prowadzące do zmiany dawkowania (czasowe wstrzymanie podawania lub zmniejszenie dawki) selumetynibu to wymioty (32%), zanokcica (23%), nudności (19%), biegunka (15%) i gorączka (11%). Trwałe zakończenie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 12% pacjentów. Zgłaszano następujące ciężkie działania niepożądane: biegunkę (3%), niedokrwistość (3%), gorączkę (3%), zwiększenie aktywności CPK we krwi (3%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1%), obrzęk obwodowy (1%) i wymioty (1%). Poniżej przedstawiono działania niepożądane stwierdzane w populacji dzieci i młodzieży z NF1 i nieoperacyjnym PN oraz u dorosłych pacjentów. Częstość jest określana na podstawie grupy dzieci i młodzieży (N = 74); obejmującej 50 pacjentów z kluczowego badania SPRINT fazy II podgrupa I i 24 pacjentów ze wspomagającego zbioru danych badania SPRINT fazy I. Działania niepożądane leku (ang. ADR) uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (SOC). W każdej klasie układów i narządów preferowane terminy przedstawiono według zmniejszającej się częstości, a następnie według malejącego stopnia ciężkości. Działania niepożądane zgłaszane w populacji dzieci i młodzieży (podgrupa I badania rejestracyjnego II fazy SPRINT [N = 50] i wspomagające dane z badania I fazy SPRINT [N = 24]) oraz w innych zidentyfikowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów (N = 347) ††. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE). Grupa dzieci i młodzieży NF1 ‡ (N = 74). Zaburzenia oka: (bardzo często) niewyraźne widzenie 15%; (niezbyt często) odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/Centralna surowicza retinopatia (CSR) 0,6%, niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) 0,3%. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność 8%. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty 86%, biegunka 81%, nudności 77%, zapalenie jamy ustnej 55%; (często) suchość w jamie ustnej 5%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) suchość skóry 65%, trądzikopodobne zapalenie skóry 61%, zanokcica 57%, wysypki (inne niż trądzikopodobne) 53%, zmiany dotyczące włosów 39%. Zaburzenia ogólne: (bardzo często) gorączka 61%, zdarzenia astenii 59%, obrzęk obwodowy 31%; (często) obrzęk twarzy 8%. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności CPK we krwi 77%, zmniejszenie stężenia hemoglobiny 54%, hipoalbuminemia 51%, zwiększenie aktywności AspAT 51%, zwiększenie aktywności AlAT 39%, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi 32%, zmniejszenie frakcji wyrzutowej 28%, wzrost ciśnienia tętniczego krwi 18%. Częstość występowania działań o nasileniu stopnia 3. i wyższego według CTCAE†. Grupa dzieci i młodzieży NF1 ‡ (N = 74). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka 15%; (często) wymioty 9%, nudności 3%, zapalenie jamy ustnej 1%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zanokcica 14%; (często) suchość skóry 1%, trądzikopodobne zapalenie skóry 4%, wysypki (inne niż trądzikopodobne) 3%. Zaburzenia ogólne: (często) gorączka 8%. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności CPK we krwi 9%, zmniejszenie stężenia hemoglobiny 3%, zwiększenie aktywności AspAT 1%, zwiększenie aktywności AlAT 3%, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi 5%, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, szczegóły patrz ChPL. W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I zmniejszenie LVEF (preferowany termin: zmniejszona frakcja wyrzutowa) zgłoszono u 13 (26%) pacjentów; wszystkie przypadki miały nasilenie stopnia 2., przebiegały bezobjawowo i nie prowadziły do zakończenia leczenia; w jednym przypadku (2%) konieczne było przerwanie podawania leku, a następnie zmniejszenie dawki. Spośród 13 pacjentów, u 11 działanie to ustąpiło, a u 2 pacjentów nie zgłoszono wyników leczenia. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zmniejszenia LVEF wyniosła 232 dni (mediana czasu trwania 252 dni). Większość działań niepożądanych polegających na zmniejszeniu LVEF zgłaszano jako zmniejszenie LVEF względem wartości początkowej (zmniejszenie o ł10%), ale uznano, że mieszczą się one w zakresie normy. Pacjenci z wartością początkową LVEF mniejszą niż DGN przyjęta w danej instytucji nie zostali włączeni do badania rejestracyjnego. Ponadto zgłoszono małą liczbę ciężkich przypadków zmniejszenia LVEF związane z selumetynibem u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy uczestniczyli w programie rozszerzonego dostępu do leku. Postępowanie kliniczne w przypadku zmniejszenia LVEF. W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I działania niepożądane polegające na niewyraźnym widzeniu stopnia 1. i 2. zgłoszono u 7 (14%) pacjentów. U dwóch pacjentów konieczne było wstrzymanie podawania leku. Postępowanie we wszystkich tych działaniach niepożądanych nie obejmowało zmniejszenia dawki. Postępowanie kliniczne w przypadku nowych zaburzeń widzenia. Ponadto, pojedyncze zdarzenie RPED zgłoszono u pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego selumetynib w monoterapii (25 mg/m2 pc.2x/dobę) z powodu gwiaździaka pilocytarnego z zajęciem drogi nerwu wzrokowego w sponsorowanym zewnętrznie badaniu pediatrycznym. W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I zanokcicę zgłoszono u 28 (56%) pacjentów, mediana czasu do pierwszego wystąpienia działania niepożądanego zanokcica w najwyższym stopniu nasilenia wyniosła 423 dni, a mediana czasu trwania działań niepożądanych wyniosła 51 dni. Większość tych działań niepożądanych miała 1. lub 2. stopień nasilenia; zastosowano leczenie wspomagające lub objawowe i/lub modyfikację dawki. Działania niepożądane stopnia ł3. wystąpiły u 4 (8%) pacjentów. U 10 pacjentów (3 pacjentów z działaniem niepożądanym o maks. nasileniu stopnia 3. i 7 pacjentów z działaniem niepożądanym o maks. nasileniu stopnia 2.) doszło do czasowego wstrzymania podawania selumetynibu z powodu działania niepożądanego zanokcica, spośród których u 5 wstrzymano podawanie leku, a następnie zmniejszono dawkę (u 2 pacjentów konieczne było drugie zmniejszenie dawki). U jednego pacjenta (2%) działanie niepożądane doprowadziło do zakończenia leczenia. Działania niepożądane polegające na zwiększeniu aktywności CPK we krwi wystąpiły u 39 (78%) pacjentów w badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności CPK w maksymalnym stopniu nasilenia wyniosła 112 dni, a mediana czasu trwania działań niepożądanych wyniosła 153 dni. Większość działań niepożądanych miała nasilenie stopnia 1. lub 2. oraz ustąpiła bez zmiany dawki selumetynibu. Działania niepożądane w stopniu ł3. wystąpiły u 3 (6%) pacjentów. Działanie niepożądane w stopniu 4. doprowadziło do wstrzymania leczenia, a następnie zmniejszenia dawki. W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I wymioty (43 pacjentów, 86%, mediana czasu trwania 3 dni), biegunka (37 pacjentów, 74%, mediana czasu trwania 6 dni), nudności (36 pacjentów, 72%, mediana czasu trwania 15 dni) i zapalenie jamy ustnej (26 pacjentów, 52%, mediana czasu trwania 27 dni) były najczęściej zgłaszanymi działaniami dotyczącymi żołądka i jelit. Większość tych przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i nie wymagała wstrzymania podawania leku lub zmniejszenia dawki. Działania niepożądane stopnia 3. zgłaszano w przypadku biegunki (8 pacjentów, 16%), nudności (2 pacjentów, 4%) i wymiotów (4 pacjentów, 8%). U jednego pacjenta biegunka doprowadziła do zmniejszenia dawki, a następnie do zakończenia leczenia. Zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia nie były konieczne w przypadku takich działań niepożądanych, jak nudności, wymioty i zapalenie jamy ustnej. W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I trądzikopodobne zapalenie skóry zaobserwowano u 28 (56%) pacjentów (mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 43 dni; mediana czasu trwania wyniosła 202 dni dla zdarzenia o maksymalnym stopniu nasilenia według CTCAE). Większość tych przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2., obserwowano je u pacjentów w wieku po pokwitaniu (>12 lat) i nie wymagały one wstrzymania podawania leku ani zmniejszenia dawki. Działania niepożądane stopnia 3. zgłoszono u 3 (6%) pacjentów. Inne (nietrądzikopodobne) wysypki obserwowano u 27 (54%) pacjentów w badaniu rejestracyjnym i miały one nasilenie głównie stopnia 1. i 2. W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I u 16 (32%) pacjentów wystąpiły zmiany dotyczące włosów (zgłaszane jako rozjaśnienie włosów [preferowany termin: zmiana koloru włosów] u 12 pacjentów (24%) i przerzedzenie włosów [preferowany termin: łysienie] u 12 pacjentów (24%)); u 8 pacjentów (16%) zgłoszono zarówno łysienie, jak i zmianę koloru włosów w trakcie leczenia. Wszystkie przypadki miały nasilenie 1. stopnia i nie wymagały wstrzymania podawania leku lub zmniejszenia dawki.PrzedawkowanieNie jest znane swoiste leczenie przedawkowania. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz w razie potrzeby stosować leczenie wspomagające z odpowiednim monitorowaniem. Dializa jest nieskuteczna w leczeniu przedawkowania.DziałanieSelumetynib jest selektywnym inhibitorem kinaz kinazy białkowej aktywowanej mitogenami 1 i 2 (ang. mitogen activated protein kinase kinases 1 and 2, MEK 1/2). Selumetynib blokuje działanie MEK i hamuje wzrost linii komórkowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK. W związku z tym zahamowanie MEK może zablokować proliferację i przeżycie komórek nowotworowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK.Skład1 kaps. twarda zawiera 10 mg lub 25 mg selumetynibu (w postaci wodorosiarczanu).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]