WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów, u których występuje ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*02:01, z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka.DawkowanieProdukt powinien być podawany pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych i przygotowanego do leczenia zespołu uwalniania cytokin w warunkach, w których natychmiast dostępne jest kompletne wyposażenie do resuscytacji. Zaleca się hospitalizację przez co najmniej 3 pierwsze inf. produktu. Pacjenci leczeni produktem muszą mieć genotyp HLA-A*02:01 potwierdzony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA. Dawkowanie. Zalecana dawka produktu to 20 µg w dniu 1, 30 µg w dniu 8, 68 µg w dniu 15, a następnie 68 µg raz/tydz. Należy kontynuować leczenie produktem, gdy pacjent odnosi korzyści kliniczne oraz gdy nie występują nieakceptowalne toksyczności. Premedykacja. W celu minimalizacji ryzyka niedociśnienia związanego z zespołem uwalniania cytokin (ang. CRS) należy podawać płyny dożylne przed rozpoczęciem inf. produktu w oparciu o ocenę kliniczną i stan nawodnienia pacjenta. W przypadku pacjentów z istniejącą już wcześniej niewydolnością nadnerczy otrzymujących leczenie podtrzymujące kortykosteroidami ogólnoustrojowymi należy rozważyć dostosowanie dawki kortykosteroidów w celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia. Dostosowanie dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu. Stosowanie produktu należy wstrzymać lub przerwać w celu leczenia działań niepożądanych. W przypadku podejrzenia CSR należy rozpoznać objawy i natychmiast je leczyć. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku ostrych reakcji skórnych, szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat) dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analiz bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Brak zaleceń dotyczących dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak danych farmakokinetycznych; dlatego dawkowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności i starannym monitorowaniem. Pacjenci z chorobą serca w wywiadzie. Produktu nie badano u pacjentów z istotną chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z chorobą serca, wydłużeniem odstępu QT i czynnikami ryzyka niewydolności serca należy uważnie monitorować.UwagiProdukt jest przeznaczony do podania dożylnego. Zalecany czas trwania inf. to 15-20 minut. Produkt wymaga rozcieńczenia w roztw. chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zawierającym albuminę ludzką do inf. dożylnej. 1 fiol. produktu jest przeznaczona do stosowania jedynie jako dawka pojedyncza. Nie wstrząsać fiol. produktu. Pierwsze 3 dawki leczenia. Pierwsze 3 dawki produktu należy podać w warunkach szpitalnych z nocnym monitorowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 h. Należy monitorować parametry czynności życiowych przed podaniem dawki i co najmniej co 4 h do ustąpienia objawów. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy prowadzić częstsze monitorowanie lub przedłużyć hospitalizację. Jeśli u pacjentów wystąpi niedociśnienie stopnia 3 lub 4 w czasie którejkolwiek z pierwszych 3 inf. produktu, pacjentów należy monitorować co 1 h przez co najmniej 4 h w warunkach ambulatoryjnych przez następne 3 inf. Kolejne dawki leczenia. W przypadku tolerancji dawki 68 µg (tzn. bez wystąpienia niedociśnienia stopnia ł2 wymagającego interwencji medycznej) kolejne dawki można podawać w odpowiednich warunkach ambulatoryjnych. Należy obserwować pacjentów przez co najmniej 60 minut po każdej inf. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali leczenie produktem w warunkach ambulatoryjnych przez co najmniej 3 m-ce i u których nie występowały przerwy powyżej 2 tyg., można zredukować monitoring ambulatoryjny po inf. kolejnych dawek do co najmniej 30 minut.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Po inf. tebentafuspu CRS występował u większości pacjentów. Rozpoznanie CRS najczęściej stawiano na podstawie gorączki, po której występowało niedociśnienie i sporadycznie hipoksja. Innymi często obserwowanymi objawami towarzyszącymi CRS były dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie i ból głowy. W większości przypadków CRS rozpoczął się w dniu infuzji z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 2 dni. Gorączkę obserwowano prawie we wszystkich przypadkach CRS i u tych pacjentów zwiększenie temperatury ciała występowało na ogół w ciągu pierwszych 8 h po inf. tebentafuspu. Wystąpienie CRS rzadko (1,2%) prowadziło do przerwania leczenia. Należy monitorować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 h po pierwszych 3 inf. tebentafuspu w warunkach szpitalnych z bezpośrednim dostępem do produktów leczniczych i sprzętu do resuscytacji do leczenia CRS. W przypadku zaobserwowania CRS należy wdrożyć natychmiastowe leczenie podtrzymujące, w tym leki przeciwgorączkowe, płyny dożylne, tocilizumab lub kortykosteroidy, aby zapobiec nasileniu stopnia ciężkości zdarzenia do ciężkiego lub zagrażającego życiu, a monitorowanie należy kontynuować aż do jego ustąpienia. W trakcie podawania kolejnych dawek należy ściśle monitorować pacjentów po podaniu leczenia w celu wczesnego wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. U pacjentów z chorobami towarzyszącymi, w tym zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, może występować zwiększone ryzyko wystąpienia następstw związanych z CRS. Nie przebadano stosowania tebentafuspem u pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca. W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem. Zgłaszano występowanie ostrych reakcji skórnych związanych z infuzją tebentafuspu, co może wynikać z jego mechanizmu działania oraz ekspresji gp100 w prawidłowych melanocytach w skórze. Ostre reakcje skórne głównie obejmowały wysypkę, świąd, rumień i obrzęk skórny. Ostre reakcje skórne zwykle występowały po każdej z pierwszych 3 inf. tebentafuspu, a ich nasilenie i częstość występowania zmniejszały się wraz z upływem czasu. Większość objawów ustępowała bez konieczności stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i bez długoterminowych następstw. Ostre reakcje skórne można leczyć lekami przeciwhistaminowymi i miejscowymi kortykosteroidami. W przypadku utrzymujących się lub ciężkich objawów należy rozważyć podanie steroidów ogólnoustrojowych. Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych może wymagać tymczasowego opóźnienia podania kolejnych dawek tebentafuspu. U pacjentów, którzy otrzymali leczenie tebentafuspem, obserwowano zdarzenia sercowe, takie jak tachykardia zatokowa i arytmia. Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami sercowo-naczyniowymi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia następstw związanych z CRS i należy ich uważnie monitorować. Każdego pacjenta z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi odpowiadającymi zdarzeniom sercowym należy zbadać i niezwłocznie leczyć. Ponadto należy zastosować odpowiednie leczenie CRS jako czynnika wyzwalającego. Po leczeniu tebentafuspem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. Leczenie tebentafuspem należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. U wszystkich pacjentów należy wykonać elektrokardiogram (EKG) przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia tebentafuspem w ciągu pierwszych 3 tyg. leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli QTcF przekroczy 500 ms lub zwiększy się o ł60 ms w stosunku do wartości początkowej, należy przerwać leczenie tebentafuspem, i leczyć wszelkie czynniki wyzwalające, w tym zaburzenia elektrolitowe. Należy wznowić leczenie, gdy odstęp QTcF zwiększy się do <500 ms lub będzie <60 ms od wartości początkowej. W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia zdarzenia sercowego i powiązanego CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania tebentafuspu i przez co najmniej 1 tydz. po ostatniej dawce leczenia tebentafuspem. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Tebentafusp nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeNie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji tebentafuspu z innymi lekami. Rozpoczęcie leczenia tebentafuspem powoduje przejściowe uwalnianie cytokin, które mogą hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji typu lek-lek występuje w ciągu pierwszych 24 h po podaniu pierwszych 3 dawek tebentafuspu u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450, w szczególności charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym. U tych pacjentów należy monitorować działanie toksyczne (np. warfaryna) lub stężenie leku (np. cyklosporyna). W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanych leków.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia tebentafuspem i przez co najmniej 1 tydz. po ostatniej dawce tebentafuspu. Nie ma danych dotyczących stosowania tebentafuspu u kobiet w ciąży. Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu tebentafuspu na reprodukcję. Tebentafusp nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia tebentafuspem u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy nie są w ciąży. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania tebentafuspu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tebentafuspem należy przerwać karmienie piersią. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu tebentafuspu na płodność. Wpływ tebentafuspu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.Działania niepożądaneNajczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem były zespół uwalniania cytokin (88%), wysypka (85%), gorączka (79%), świąd (72%), zmęczenie (66%), nudności (56%), dreszcze (55%), ból brzucha (49%), obrzęk (49%), hipo-/hiperpigmentacja (48%), niedociśnienie (43%), suchość skóry (35%), ból głowy (32%) i wymioty (34%). Działania niepożądane prowadziły do całkowitego przerwania leczenia u 4% pacjentów otrzymujących produkt. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania stosowania produktu był zespół uwalniania cytokin. Działania niepożądane, które skutkowały przerwaniem podania co najmniej jednej dawki, wystąpiły u 26% pacjentów leczonych produktem (podawanym raz/tydz.) i prowadziły do pominięcia mediany 1 dawki. Działania niepożądane wymagające przerwania podawania dawki u ł2% pacjentów obejmowały zmęczenie (3%, stopnia 1-3), gorączkę (2,7%, stopnia 1-3), zwiększenie aktywności AlAT (2,4%, stopnia 1-4), zwiększenie aktywności AspAT (2,4%, stopnia 1-3), ból brzucha (2,1%, stopnia 1-3) i zwiększenie aktywności lipazy (2,1%, stopnia 1-3). Działania niepożądane, które prowadziły do zmiany co najmniej 1 dawki, wystąpiły u 4,2% pacjentów z grupy pacjentów leczonych produktem. Działaniami niepożądanymi, w przypadku których wymagana była zmiana dawki u ł1% pacjentów, były zespół uwalniania cytokin (1,9%, stopnia 1-3) i niedociśnienie (1,1%, stopnia 2-4). Poniżej podsumowano działania niepożądane, które wystąpiły u 378 pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka w 2 badaniach klinicznych (IMCgp100-102 i IMCgp100-202) otrzymujących zalecany schemat dawkowania produktu wynoszący 20 µg w dniu 1, 30 µg w dniu 8 oraz 68 µg w dniu 15, a następnie 68 µg raz/tydz. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie nosogardzieli. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) zespół uwalniania cytokin. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipokaliemia; (niezbyt często) zespół lizy guza. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) lęk. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy, parestezja; (często) zaburzenia smaku. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardia; (często) zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków; (niezbyt często) dławica piersiowa, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) ból jamy ustnej i gardła, hipoksja. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zaparcie, niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, suchość skóry, hipo-/hiperpigmentacja, rumień; (często) łysienie, poty nocne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból pleców, ból mięśni, ból kończyn; (często) kurcze mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, dreszcze, obrzęk, choroba grypopodobna. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, niedokrwistość, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (często) zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności g-glutamylotransferazy, zwiększenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi; (niezbyt często) wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W badaniu klinicznym IMCgp100-202 zespół uwalniania cytokin (oceniony na podstawie konsensusu ASTCT dotyczącego kryteriów klasyfikacji stopnia nasilenia 2019) wystąpił u 89% pacjentów leczonych produktem. Łączna częstość występowania CRS obejmowała 12% przypadków, u których wystąpiło zdarzenie stopnia 1,76% przypadków, u których wystąpiło zdarzenie stopnia 2, oraz 0,8% przypadków, u których wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Najczęściej obserwowanymi objawami towarzyszącymi CRS były dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie, niedociśnienie i ból głowy. Zdarzenia stopnia 3, które można zaobserwować w związku z CRS, obejmują tachykardię, hipoksję, dławicę piersiową, trzepotanie przedsionków i zaburzenia czynności lewej komory. Większość (84%) epizodów CRS rozpoczęła się w dniu inf. Mediana czasu do ustąpienia CRS wynosiła 2 dni. Wystąpienie CRS rzadko (1,2%) prowadziło do przerwania leczenia. Wszystkie objawy CRS miały odwracalny charakter i zwykle były leczone płynami dożylnymi, lekami przeciwgorączkowymi lub pojedynczą dawką kortykosteroidu. 2 pacjentów (0,8%) otrzymało tocilizumab. Postępowanie kliniczne w przypadku CRS. W badaniu IMCgp100-202 ostre reakcje skórne wystąpiły u 91% pacjentów leczonych produktem, w tym wysypka o dowolnym stopniu nasilenia (83%), świąd (69%), rumień (25%) i obrzęk skórny (27%). Większość reakcji skórnych była stopnia 1 (28%) lub 2 (44%), a u niektórych pacjentów leczonych produktem wystąpiły zdarzenia stopnia 3 (21%). Wśród pacjentów z zaobserwowaną wysypką często występowała wysypka (55%), wysypka plamisto-grudkowa (31%) i złuszczanie skóry (21%). Działania niepożądane stopnia 3 w postaci wysypki zgłaszano u 5% pacjentów i obejmowały wysypkę (2,4%) i wysypkę plamistogrudkową (1,6%). Ostre reakcje skórne zwykle występowały po każdej z pierwszych 3 inf. produktu, przy czym częstość występowania reakcji ł stopnia 3 zmniejszała się (dawka 1; 17%, dawka 2; 10%, dawka 3; 8%, dawka 4; 3%). Mediana czasu do wystąpienia ostrych reakcji skórnych wynosiła 1 dzień w grupie pacjentów leczonych produktem, a mediana czasu do uzyskania poprawy do Ł stopnia 1 wynosiła 6 dni. W badaniu IMCgp100-202, w którym u 95% pacjentów istniały już wcześniej przerzuty do wątroby, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT do ł stopnia 1 u 65% pacjentów leczonych produktem. Zwiększenie stężenia bilirubiny zgłaszano u 27% pacjentów i było ono związane przede wszystkim z powiększeniem rozmiaru przerzutów do wątroby. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT/AspAT stopnia 3 lub 4 występowała głównie w ciągu pierwszych 3 inf. produktu. U większości pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT/AspAT stopnia 3 lub 4, poprawa do Ł stopnia 1 następowała w ciągu 7 dni. Pojawiające się podczas leczenia przeciwciała przeciwlekowe (ang. ADA) przeciwko tebentafuspowi wykryto odpowiednio u 33% i 29% pacjentów otrzymujących tebentafusp we wszystkich grupach dawkowania w badaniu IMCgp100-102 i IMCgp100-202. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła 6-9 tyg. od rozpoczęcia leczenia tebentafuspu. Nie było dowodów na wpływ ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność tebentafuspu, chociaż mała liczba pacjentów, u których wystąpiło wysokie miano ADA, uniemożliwia wyciągnięcie stanowczych wniosków dotyczących ich wpływu klinicznego.PrzedawkowanieBrak informacji dotyczących przedawkowania tebentafuspu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych oraz należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.DziałanieTebentafusp to bispecyficzne białko fuzyjne, złożone z receptora komórek T (TCR; domena docelowa) połączonego z fragmentem przeciwciała łączącego się z CD3 (antygen różnicowania komórkowego 3; domena efektorowa). Koniec TCR wiąże się z dużym powinowactwem z peptydem gp100 prezentowanym przez ludzki antygen leukocytarny - A*02:01 (HLA-A*02:01) na powierzchni komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa wiąże się z receptorem CD3 na poliklonalnej komórce T. Synapsa immunologiczna powstaje, gdy domena docelowa TCR tebentafuspu łączy się z komórkami czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa CD3 łączy się z poliklonalnymi komórkami T. Ta synapsa immunologiczna skutkuje przekierowaniem i aktywacją poliklonalnych komórek T, niezależnie od ich pierwotnej swoistości w stosunku do TCR. Poliklonalne komórki T aktywowane przez tebentafusp uwalniają cytokiny prozapalne i cytolityczne białka, co skutkuje bezpośrednią lizą komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka.Skład1 fiolka 0,5 ml zawiera 100 µg tebentafuspu, co odpowiada stężeniu przed rozcieńczeniem 200 µg/ml.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]