WskazaniaCzerniak. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych i młodzieży w w ieku 12 lat i starszej z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) czerniakiem. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym osób dorosłych i młodzieży w w ieku 12 lat i starszej z czerniakiem w stopniu zaawansowania IIB, IIC lub III, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym osób dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z wysokim ryzykiem nawrotu po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny (kryteria wyboru, patrz ChPL). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (ang. TPS) wynosi ł50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej. Produkt leczniczy w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub rearanżacja w genie ALK w tkance nowotworowej. Produkt leczniczy w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem lub nab-paklitakselem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ł1%, u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem produktu leczniczego należy również zastosować terapię celowaną. Klasyczny chłoniak Hodgkina (ang. cHL). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ang. ASCT), lub po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy ASCT nie jest opcją leczenia. Rak urotelialny. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, które nie mogą zostać zakwalifikowane do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których łączny wynik pozytywny (ang. CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł10. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (ang. HNSCC). Produkt leczniczy w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i 5-fluorouracylu (5-FU) jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawrotowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub nieoperacyjnego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł1. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi nawrotowego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 z TPS ł50% w tkance nowotworowej i progresją nowotworu w trakcie chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub po jej zakończeniu. Rak nerkowokomórkowy (ang. RCC). Produkt leczniczy w skojarzeniu z aksytynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u osób dorosłych. Produkt leczniczy w skojarzeniu z lenwatynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u osób dorosłych. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym u osób dorosłych z rakiem nerkowokomórkowym ze zwiększonym ryzykiem nawrotu po nefrektomii lub po nefrektomii i resekcji zmian przerzutowych (kryteria wyboru, patrz ChPL.). Nowotwory z niestabilnością mik rosatelitarną wysokiego stopnia (ang. MSI-H) lub z zaburzeniami mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA o typie niedopasowania (ang. dMMR). Rak jelita grubego (ang. CRC). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rakiem jelita grubego z MSI-H lub dMMR w następujących warunkach: leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami; leczenie nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego po wcześniejszym leczeniu skojarzonym opartym na pochodnych fluoropirymidyny. Nowotwory inne niż rak jelita grubego. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących nowotworów z MSI-H lub dMMR u osób dorosłych z: zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po wcześniejszym leczeniu opartym na pochodnych platyny w dowolnym zestawieniu i którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii; nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem żołądka, jelita cienkiego lub rakiem dróg żółciowych u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po co najmniej jednej stosowanej wcześniejszej terapii. Rak przełyku. Produkt leczniczy w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego raka przełyku nieoperacyjnego lub z przerzutami lub HER-2 ujemnego gruczolakoraka połączenia przełykowo-żołądkowego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł10. Potrójnie ujemny rak piersi (ang. TNBC). Produkt leczniczy w skojarzeniu z chemioterapią jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe po zabiegu chirurgicznym, jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub we wczesnym stadium potrójnie ujemnym rakiem piersi, u których ryzyko nawrotu jest wysokie. Produkt leczniczy w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu miejscowo nawrotowego potrójnie ujemnego raka piersi nieoperacyjnego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł10 i które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii w związku z chorobą nowotworową z przerzutami. Rak endometrium (ang. EC). Produkt leczniczy w skojarzeniu z lenwatynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium u osób dorosłych, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po wcześniejszym leczeniu zawierającym pochodne platyny w dowolnym zestawieniu i którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radioterapii. Rak szyjki macicy. Produkt leczniczy w skojarzeniu z chemioterapią z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu, jest wskazany do stosowania w leczeniu przetrwałego, nawrotowego lub z przerzutami raka szyjki macicy u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł1. Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (ang. GEJ). Produkt leczniczy w skojarzeniu z trastuzumabem, chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny, jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami HER2-dodatniego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł1. Produkt leczniczy w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne fluoropirymidyny i platyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami HER2-ujemnego gruczolakoraka żołądka lub gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł1. Rak dróg żółciowych (ang. BTC). Produkt leczniczy w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub z przerzutami raka dróg żółciowych u osób dorosłych.DawkowanieLeczenie musi być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Ocena ekspresji PD-L1. Jeżeli jest to zgodne ze wskazaniem do stosowania, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, należy potwierdzić zwalidowanym testem. Badanie na obecność MSI/MMR. Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym na podstawie statusu MSI-H/dMMR w tkance nowotworowej, należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu. Zalecana dawka produktu leczniczego u osób dorosłych to zarówno 200 mg co 3 tyg. lub 400 mg co 6 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. Zalecana dawka produktu leczniczego w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub pacjentów w wieku 12 lat i starszych z czerniakiem to 2 mg/kg mc. (maks. do 200 mg) co 3 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. Dane dotyczące stosowania w leczeniu skojarzonym, patrz ChPL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Pacjentom powinno się podawać produkt leczniczy do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (oraz do maks. czasu trwania leczenia, jeśli określono dla danego wskazania). Obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku m-cy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji. W leczeniu adjuwantowym czerniaka lub RCC, produkt leczniczy należy podawać aż do nawrotu choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub przez okres do 1 roku. W neoadjuwantowym i adjuwantowym leczeniu TNBC, pacjentkom należy podawać w leczeniu neoadjuwantowym produkt leczniczy w skojarzeniu z chemioterapią po 8 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 4 dawki po 400 mg co 6 tyg. lub do momentu stwierdzenia progresji choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, a następnie leczenie adjuwantowe produktem leczniczym w monoterapii, podając 9 dawek po 200 mg co 3 tyg. lub 5 dawek po 400 mg co 6 tyg. lub aż do nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pacjentki, u których stwierdzono progresję choroby, która wyklucza radykalne leczenie chirurgiczne lub u których wystąpiły niemożliwe do zaakceptowania objawy toksyczności związane z przyjmowaniem produktu leczniczego stosowanego w leczeniu neoadjuwantowym w skojarzeniu z chemioterapią, nie powinny otrzymywać produktu leczniczego w monoterapii w leczeniu adjuwantowym. Opóźnienie podania dawki lub zakończenie leczenia. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. Należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie produktu leczniczego w celu opanowania działań niepożądanych zgodnie z opisem - szczegóły patrz ChPL. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem nie jest znane. Należy zakończyć stosowanie produktu leczniczego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 4. lub w przypadku nawracających działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego stopnia 3., chyba że wytycznych z ChPL stwierdzono inaczej. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4., tylko u pacjentów z cHL należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Produkt leczniczy w skojarzeniu z aksytynibem w raku nerkowokomórkowym (ang. RCC). U pacjentów z RCC leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z aksytynibem patrz ChPL informacje dotyczące dawkowania aksytynibu. Podczas stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem zwiększenie dawki aksytynibu powyżej dawki początkowej wynoszącej 5 mg można rozważyć w odstępach co najmniej 6-tyg. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (ang. RCC) leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z aksytynibem: jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 3-krotnie, ale mniej niż 10-krotnie GGN, bez towarzyszącego temu zwiększeniu stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego oraz aksytynibu do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Można rozważyć leczenie kortykosteroidami. Po ustąpieniu objawów można rozważyć ponowne włączenie jednego leku, a następnie obu leków. W przypadku ponownego włączenia aksytynibu można rozważyć zmniejszenie jego dawki zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL dla aksytynibu; jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 10-krotnie GGN lub przekroczy co najmniej 3-krotnie GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego i aksytynibu oraz rozważyć leczenie kortykosteroidami. Produkt leczniczy w skojarzeniu z lenwatynibem. W przypadku stosowania w skojarzeniu z lenwatynibem, należy odpowiednio przerwać podawanie jednego lub obydwu produktów leczniczych. Należy wstrzymać podawanie lenwatynibu, zmniejszyć dawkę lub zakończyć podawanie zgodnie z instrukcjami podanymi w ChPL lenwatynibu dotyczącymi jednoczesnego podawania z pembrolizumabem. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. Pacjenci leczeni produktem leczniczym muszą otrzymać kartę ostrzeżeń dla pacjenta oraz zostać poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem produktem leczniczym (patrz także ulotka dla pacjenta). Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ł65. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z wyjątkiem dzieci i młodzieży z czerniakiem lub z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Aktualne dane, patrz ChPL.UwagiProdukt leczniczy podawany jest we wlewie dożylnym. Musi być podawany w inf. przez 30 minut. Produktu leczniczego nie wolno podawać we wstrzyk. dożylnym lub w bolusie. W przypadku podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z chemioterapią podawaną dożylnie, produkt leczniczy należy podawać jako pierwszy. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu umożliwienia identyfikacji biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę własną i numer serii podawanego produktu. W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej istotny jest wybór dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab występowały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, w tym ciężkie i zakończone zgonem. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występujących podczas leczenia pembrolizumabem była odwracalna i ustępowała po przerwaniu leczenia pembrolizumabem, podaniu kortykosteroidów i/lub zastosowaniu leczenia objawowego. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały również po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu w organizmie mogą wystąpić jednocześnie. W przypadku podejrzewania wystąpienia działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia jego etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Kierując się stopniem nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i podać kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia Ł1 należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 m-c. Opierając się na ograniczonych danych pochodzących z badań klinicznych u pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego, które nie mogły być kontrolowane kortykosteroidami, można rozważyć ogólnoustrojowe zastosowanie innych leków immunosupresyjnych. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego, jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia Ł1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do Ł10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4., za wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie zapalenia płuc. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc. W przypadku podejrzewania zapalenia płuc rozpoznanie należy potwierdzić na podstawie badań radiologicznych płuc i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ł2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia płuc stopnia 2. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia płuc stopnia 3., stopnia 4. lub nawracającego w stopniu 2. Zgłaszano występowanie zapalenia jelita grubego u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ł2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 2. lub stopnia 3. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 4 lub nawracającego w stopniu 3. Należy wziąć pod uwagę możliwe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) i objawów zapalenia wątroby oraz wykluczyć inne przyczyny. Należy podać kortykosteroidy (dawka początkowa 0,5-1 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia 2) lub 1-2 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia ł3) prednizonu lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Zgłaszano występowanie zapalenia nerek u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności nerek i wykluczyć inne przyczyny zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia reakcji stopnia ł2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia stężenia kreatyniny należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia nerek stopnia 2., oraz zakończyć stosowanie leku na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 3. lub stopnia 4. Podczas leczenia pembrolizumabem obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń endokrynologicznych, w tym niedoczynności kory nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, niedoczynności tarczycy i nadczynności tarczycy. W przypadku wystąpienia endokrynopatii pochodzenia immunologicznego może być konieczne długotrwałe stosowanie substytucji hormonalnej. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie niedoczynności kory nadnerczy (pierwotnej i wtórnej). U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano także występowanie zapalenia przysadki. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych niedoczynności kory nadnerczy i zapalenia przysadki (w tym niedoczynności przysadki) i wykluczyć inne przyczyny. W celu leczenia niedoczynności kory nadnerczy należy podać kortykosteroidy i inne rodzaje substytucji hormonalnej, w zależności od wskazań klinicznych. W razie niedoczynności kory nadnerczy stopnia 2. lub zapalenia przysadki należy wstrzymać stosowanie pembrolizumabu do momentu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej. W przypadku niedoczynności kory nadnerczy stopnia 3. lub 4., lub objawowego zapalenia przysadki mózgowej należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Można również rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność przysadki mózgowej i stężenia hormonów. Zgłaszano występowanie cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej, u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia hiperglikemii lub innych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy. W leczeniu cukrzycy typu 1 należy podać insulinę, w przypadku cukrzycy typu 1 związanej z hiperglikemią stopnia ł3. lub kwasicą ketonową należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu do czasu uzyskania kontroli metabolicznej. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab obserwowano występowanie zaburzeń czynności tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy; mogą one wystąpić w każdym momencie leczenia. Niedoczynność tarczycy zgłaszano częściej u pacjentów z HNSCC po wcześniejszej radioterapii. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być leczona poprzez substytucję hormonalną, bez konieczności przerywania leczenia i stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy może być leczona objawowo. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku nadczynności tarczycy stopnia ł3. do czasu regresji do stopnia Ł1. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność tarczycy i stężenia hormonów. W przypadku pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3. lub 4., które uległy poprawie do stopnia 2. lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, zależnie od wskazań, po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, można rozważyć kontynuowanie podawania pembrolizumabu, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy przerwać. U pacjentów otrzymujących pembrolizumab zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych pochodzenia immunologicznego. Pacjentów należy monitorować w przypadku podejrzewania ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inną etiologię takich powikłań. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego podawanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku reakcji skórnych stopnia 3. do czasu poprawy do stopnia Ł1, lub zakończyć w przypadku reakcji skórnych stopnia 4. i podać kortykosteroidy. U pacjentów otrzymujących pembrolizumab zgłaszano przypadki zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. TEN). W przypadku wystąpienia SJS lub TEN należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu, a pacjenta należy skierować do ośrodka medycznego specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu tych schorzeń. W p rzypadku potwierdzenia SJS lub TEN należy całkowicie zakończyć podawanie pembrolizumabu. Należy starannie rozważyć zastosowanie pembrolizumabu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu niepożądana reakcja skórna podczas wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi pobudzającymi układ odpornościowy. W badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie następujących dodatkowych, istotnych klinicznie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny, niedokrwistość hemolityczna, sarkoidoza, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zapalenie żołądka, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego i niedoczynność przytarczyc. W zależności od stopnia nasilenia i rodzaju działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zdarzeń stopnia 2. lub stopnia 3. i zastosować kortykosteroidy. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego, jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia Ł1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do Ł10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku zapalenia mięśnia sercowego stopni 3 lub 4, zaburzeń endokrynologicznych lub zespołu Guillain-Barré. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie pembrolizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia pembrolizumabem wobec ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu. Allogeniczne przeszczepienie HSCT po leczeniu pembrolizumabem: u pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu HSCT po wcześniejszym leczeniu pembrolizumabem, występowały przypadki choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi” (ang. GVHD) i choroby zarostowej żył wątrobowych (ang. VOD). Do czasu udostępnienia większej liczby danych w każdym przypadku należy dokonywać starannej oceny korzyści osiąganych dzięki HSCT oraz możliwego zwiększenia ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem. Allogeniczne przeszczepienie HSCT przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem: u pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie po leczeniu pembrolizumabem, zgłaszano przypadki ostrej choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi”, w tym choroby GVHD zakończonej śmiercią. U pacjentów, u których wystąpiła GVHD po zabiegu przeszczepienia, może występować zwiększone ryzyko GVHD po leczeniu pembrolizumabem. W przypadku pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia pembrolizumabem do możliwego ryzyka wystąpienia GVHD. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie ciężkich reakcji związanych z wlewem dożylnym, w tym nadwrażliwość i anafilaksja. W przypadku reakcji związanych z infuzją dożylną stopni 3. lub 4. należy przerwać infuzję i zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Pacjenci, u których wystąpią reakcje związane z inf. dożylną stopni 1. lub 2., mogą nadal otrzymywać pembrolizumab pod ścisłą obserwacją. Można rozważyć podanie premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych i antyhistaminowych. Pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku ł75 lat po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny: przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z gorszym rokowaniem i/lub z agresywną postacią choroby, lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania pembrolizumabu. W przypadku osób z rakiem urotelialnym odnotowano większą liczbę zgonów w ciągu 2 m-cy w grupie przyjmującej pembrolizumab w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Czynniki związane z wczesnymi zgonami obejmowały chorobę szybko postępującą w trakcie wcześniejszej terapii pochodnymi platyny oraz przerzuty do wątroby. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ł10: populacja badana w badaniu KEYNOTE-052, dobrana z uwzględnieniem rokowania i charakterystyki choroby w punkcie początkowym badania, obejmowała część pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii złożonej opartej na karboplatynie, dla których korzyści oceniono w badaniu porównawczym (KEYNOTE-361). W badaniu KEYNOTE-361 w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię odnotowano większą liczbę zgonów w okresie 6 m-cy po rozpoczęciu leczenia, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie. Nie można było zidentyfikować żadnych konkretnych czynników związanych z wczesnymi zgonami. Przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z rakiem urotelialnym, którzy kwalifikują się do chemioterapii złożonej opartej na karboplatynie, lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania pembrolizumabu. Do badania KEYNOTE-052 włączono również pacjentów kwalifikujących się do monochemioterapii, dla których dane z badania randomizowanego nie są dostępne. Dodatkowo, nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w gorszym stanie (np. ze stopniem sprawności 3 w skali ECOG), którzy nie mogą być zakwalifikowani do chemioterapii. Z tego względu w tej populacji pembrolizumab należy stosować ostrożnie, po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc: ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Dane dotyczące bezpośredniego porównania stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią ze stosowaniem pembrolizumabu w monoterapii są niedostępne. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). W badaniu KEYNOTE-042 większą liczbę zgonów w okresie 4 m-cy po rozpoczęciu leczenia, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie odnotowano w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi: ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z MSI-H lub dMMR: dane dotyczące bezpośredniego porównania stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z lenwatynibem i stosowania pembrolizumabu w monoterapii są niedostępne. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z MSI-H lub dMMR, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym pacjentow z czerniakiem: u pacjentow w wieku ł75 lat zaobserwowano tendencję do zwiększonej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym czerniaka zebrane od pacjentów w wieku ł75 lat są ograniczone. Stosowanie pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (ang. RCC): podczas podawania pembrolizumabu z aksytynibem pacjentom z zaawansowanym RCC zgłaszano wyższe niż przewidywane częstości zwiększenia aktywności AlAT i AspAT o nasileniu stopni 3 i 4. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i monitorować je okresowo w trakcie całego leczenia. Można rozważyć częstsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych niż jest to zalecane w przypadku stosowania tych leków w monoterapii. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania obu leków (ChPL produktu leczniczego i dotyczący aksytynibu). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z MSI-H/dMMR: w badaniu KEYNOTE-177 współczynniki ryzyka (ang. HR) dla zdarzeń dotyczących całkowitego przeżycia były wyższe w przypadku stosowania pembrolizumabu w porównaniu ze stosowaniem chemioterapii w okresie pierwszych 4 m-cy leczenia, przy czym później wykazano długoterminowy korzystny wpływ pembrolizumabu na przeżycie. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączeni byli pacjenci z następującymi stanami chorobowymi: pacjenci z aktywnymi przerzutami w OUN; ze stopniem sprawności ł2 w skali ECOG (z wyjątkiem pacjentów z rakiem urotelialnym i RCC); z zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; z aktywną układową chorobą autoimmunologiczną; ze śródmiąższowym zapaleniem płuc; z zapaleniem płuc w wywiadzie, u których było konieczne zastosowanie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami; z ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie; pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne; oraz pacjenci z wywiadem ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub stopnia 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (w dawce >10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad 12 tyg. Pacjenci z aktywnym zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych i wymagane było wyleczenie zakażenia przed podaniem im pembrolizumabu. Pacjenci, u których aktywne zakażenie wystąpiło podczas leczenia pembrolizumabem otrzymywali odpowiednią terapię. Pacjenci z klinicznie istotnymi wyjściowymi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny >1,5 x GGN) lub wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 x GGN, AspAT, AlAT >2,5 x GGN przy nieobecności przerzutów w wątrobie) byli wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych, zatem dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej. Po starannym rozważeniu ewentualnego zwiększonego ryzyka, pembrolizumab może być stosowany u tych pacjentów pod warunkiem odpowiedniego postępowania. Karta ostrzeżeń dla pacjenta: wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy muszą zapoznać się z informacjami dla lekarza i wytycznymi postępowania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem ryzyko związane z leczeniem produktem leczniczym. Pacjent każdorazowo przy przepisaniu produktu leczniczego otrzyma kartę ostrzeżeń dla pacjenta. Pembrolizumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia.InterakcjeNie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych pembrolizumabu z innymi lekami. Ze względu na fakt, że pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku przemian katabolicznych, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami. Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu ze względu na możliwość ich wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednakże układowo podawane kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Kortykosteroidy można również stosować w ramach premedykacji, jeżeli pembrolizumab jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i/lub aby łagodzić działania niepożądane związane z chemioterapią.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia pembrolizumabem i co najmniej przez 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Brak danych dotyczących stosowania pembrolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu pembrolizumabu na reprodukcję; jednakże w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-L1 prowadzi do zaburzenia mechanizmów tolerancji płodu i zwiększonej częstości poronień. Na podstawie mechanizmu działania leku wyniki te wskazują, że stosowanie pembrolizumabu w okresie ciąży może stwarzać ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny należące do klasy G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową; zatem pembrolizumab, jako przeciwciało podklasy IgG4, może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Nie należy stosować pembrolizumabu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pembrolizumabu. Nie wiadomo czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, iż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pembrolizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia pembrolizumabem dla matki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu pembrolizumabu na płodność. W trwających 1 m-c i 6 m-cy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnego wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy samców i samic małp.Działania niepożądaneStosowanie pembrolizumabu wiąże się najczęściej z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Większość z nich, w tym reakcje o nasileniu ciężkim, ustępowała po zastosowaniu odpowiedniej terapii lub odstawieniu pembrolizumabu. Bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w monoterapii oceniano w ramach badań klinicznych w grupie 7631 pacjentów z różnymi typami nowotworów oraz przyjmujących cztery różne dawki (2 mg/kg mc. co 3 tyg., 200 mg co 3 tyg. lub 10 mg/kg mc. co 2-3 tyg.). W tej populacji pacjentów mediana czasu obserwacji wynosiła 8,5 m-ca (zakres: od 1 dnia do 39 m-cy), a do najczęściej występujących działań niepożądanych podczas stosowania pembrolizumabu należały: zmęczenie (31%), biegunka (22%) i nudności (20%). Większość działań niepożądanych zgłoszonych w przypadku monoterapii miała nasilenie stopni 1 lub 2. Do najcięższych działań niepożądanych należały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego i ciężkie reakcje związane z inf. dożylną. Częstość występowania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego w leczeniu pembrolizumabem stosowanym w monoterapii jako leczenie adjuwantowe (n=1480) wynosiła 36,1% wszystkich stopni nasilenia i 8,9% stopni nasilenia 3-5 oraz w leczeniu choroby z przerzutami (n=5375) wynosiła 24,2% wszystkich stopni nasilenia i 6,4% stopni nasilenia 3-5. W leczeniu adjuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią: w przypadku skojarzonego podawania pembrolizumabu, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL odpowiednich produktów leczniczych wchodzących w skład leczenia skojarzonego. Bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniach klinicznych w grupie 3123 pacjentów z różnymi typami nowotworów, którzy otrzymywali pembrolizumab co 3 tyg. w dawce wynoszącej 200 mg, 2 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. Do najczęściej występujących działań niepożądanych w tej populacji pacjentów należały: niedokrwistość (55%), nudności (54%), zmęczenie (38%), neutropenia (36%), zaparcia (35%), łysienie (35%), biegunka (34%), wymioty (28%) i zmniejszenie łaknienia (27%). Działania niepożądane stopni 3-5 u pacjentów z NDRP występowały z częstością wynoszącą 67% w grupie stosującej leczenie skojarzone z pembrolizumabem i 66% w grupie stosującej tylko chemioterapię. U pacjentów z płasko-nabłonkowym rakiem głowy i szyi występowały one z częstością wynoszącą 85% w grupie stosującej leczenie skojarzone z pembrolizumabem i 84% w grupie otrzymującej chemioterapię w skojarzeniu z cetuksymabem, u pacjentów z rakiem przełyku występowały one z częstością wynoszącą 86% w grupie stosującej leczenie skojarzone z pembrolizumabem i 83% w grupie stosującej tylko chemioterapię, u pacjentów z TNBC występowały one z częstością wynoszącą 80% w grupie stosującej leczenie skojarzone z pembrolizumabem i 77% w grupie stosującej tylko chemioterapię, a u pacjentów z rakiem szyjki macicy występowały one z częstością wynoszącą 82% w grupie stosującej leczenie skojarzone z pembrolizumabem i 75% w grupie stosującej tylko chemioterapię. Pembrolizumab w skojarzeniu z inhibitorem kinazy tyrozynowej (ang. TKI): w przypadku podawania pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem lub lenwatynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL aksytynibu lub lenwatynibu. Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenwatynibu związane z zaawansowanym RCC podano w ChPL produktu leczniczego Kisplyx, a z zaawansowanym rakiem endometrium w ChPL Lenvima. Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania aksytynibu związane z podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych. Bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem lub lenwatynibem w zaawansowanym RCC oraz w skojarzeniu z lenwatynibem w zaawansowanym raku endometrium oceniono w badaniach klinicznych łącznie u 1456 pacjentów z zaawansowanym RCC lub zaawansowanym rakiem endometrium, którzy otrzymywali odpowiednio 200 mg pembrolizumabu co 3 tyg. z aksytynibem w dawce 5 mg 2x/dobę lub lenwatynibem w dawce 20 mg raz/dobę. Do najczęściej występujących działań niepożądanych w tej populacji pacjentów należały biegunka (58%), nadciśnienie tętnicze (54%), niedoczynność tarczycy (46%), zmęczenie (41%), zmniejszone łaknienie (40%), nudności (40%), ból stawów (30%), wymioty (28%), zmniejszenie mc. (28%), dysfonia (28%), ból brzucha (28%), białkomocz (27%), erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (26%), wysypka (26%), zapalenie jamy ustnej (25%), zaparcia (25%), ból kostno-mięśniowy (23%), ból głowy (23%) i kaszel (21%). Działania niepożądane stopnia 3. - 5. u pacjentów z RCC występowały z częstością wynoszącą 80% w grupie stosującej pembrolizumab w skojarzeniu z aksytynibem lub lenwatynibem i 71% w przypadku stosowania tylko sunitynibu. Działania niepożądane stopnia 3. - 5. u pacjentów z rakiem endometrium występowały z częstością wynoszącą 89% w grupie stosującej pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem i 73% w przypadku stosowania samej chemioterapii. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych pembrolizumabu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią lub innymi lekami przeciwnowotworowymi lub zgłoszone po wprowadzeniu pembrolizumabu do obrotu. Działania niepożądane występujące w przypadku stosowania leczenia pembrolizumabem lub składników leczenia skojarzonego podawanych w monoterapii mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi stosowanymi w skojarzeniu, nawet jeśli takie działania nie były zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa skojarzonego stosowania pembrolizumabu, znajdują się w ChPL odpowiednich produktów leczniczych wchodzących w skład leczenia skojarzonego. Monoterapia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość; (często) trombocytopenia, neutropenia, limfopenia; (niezbyt często) leukopenia, immunologiczna trombocytopenia, eozynofilia; (rzadko) niedokrwistość hemolityczna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z inf. dożylną; (niezbyt często) sarkoidoza; (nieznana) odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) nadczynność tarczycy; (niezbyt często) niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie tarczycy; (rzadko) niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (często) hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia; (niezbyt często) cukrzyca typu 1. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, neuropatia obwodowa, letarg, zaburzenia smaku; (niezbyt często) zespół miasteniczny, epilepsja; (rzadko) zespół Guillain-Barré, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne). Zaburzenia oka: (często) suchość oczu; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka; (rzadko) zespół Vogta-Koyanagi-Harady. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków); (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze; (rzadko) zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia; (często) zapalenie jelita grubego, suchość w jamie ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, owrzodzenie przewodu pokarmowego; (rzadko) perforacja jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby; (rzadko) stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, wysypka; (często) ciężkie reakcje skórne, rumień, zapalenie skóry, suchość skóry, bielactwo, wyprysk, łysienie, trądzikopodobne zapalenie skóry; (niezbyt często) łuszczyca, rogowacenie liszajowate, grudki, zmiana koloru włosów; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona, rumień guzowaty, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; (często) zapalenie mięśni, bóle kończyn, zapalenie stawów; (niezbyt często) zapalenie pochewki ścięgna; (rzadko) zespół Sjögrena. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zapalenie nerek; (rzadko) niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia, obrzękg, gorączka; (często) objawy grypopodobne, dreszcze. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, hiperkalcemia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (niezbyt często) zwiększenie aktywności amylazy. Leczenie skojarzone z chemioterapią. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia; (często) gorączka neutropeniczna, limfopenia; (niezbyt często) eozynofilia; (rzadko) niedokrwistość hemolityczna, immunologiczna trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z inf. dożylną; (rzadko) sarkoidoza. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie tarczycy, nadczynność tarczycy; (niezbyt często) zapalenie przysadki mózgowej; (rzadko) niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia; (często) hiponatremia, hipokalcemia; (niezbyt często) cukrzyca typu 1. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatia obwodowa, ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku; (często) letarg; (niezbyt często) zapalenie mózgu, epilepsja; (rzadko) zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny. Zaburzenia oka: (często) suchość oczu; (rzadko) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków); (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, zaparcia; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka, suchość w jamie ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki, owrzodzenie przewodu pokarmowego; (rzadko) perforacja jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby; (rzadko) stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, wysypka, świąd; (często) ciężkie reakcje skórne, rumień, trądzikopodobne zapalenie skóry, zapalenie skóry, suchość skóry, wyprysk; (niezbyt często) łuszczyca, rogowacenie liszajowate, bielactwo, grudki; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona, rumień guzowaty, zmiana koloru włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe, zapalenie mięśni; (często) bóle kończyn, zapalenie stawów; (niezbyt często) zapalenie pochewki ścięgna; (rzadko) zespół Sjögrena. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) ostre uszkodzenie nerek; (niezbyt często) zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia, gorączka, obrzęk; (często) objawy grypopodobne, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT; (często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, hiperkalcemia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; (niezbyt często) zwiększenie aktywności amylazy. Leczenie skojarzone z aksytynibem lub lenwatynibem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) infekcje dróg moczowych; (często) zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość; (często) neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia; (niezbyt często) eozynofilia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z inf. dożylną. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) niedoczynność kory nadnerczy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; (niezbyt często) zapalenie przysadki mózgowej; (rzadko) niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (często) hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia; (niezbyt często) cukrzyca typu 1. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zaburzenia smaku; (często) zawroty głowy, neuropatia obwodowa, letarg; (niezbyt często) zespół miasteniczny, zapalenie mózgu. Zaburzenia oka: (często) suchość oczu; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka; (rzadko) zespół Vogta-Koyanagi-Harady. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków); (niezbyt często) zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, suchość w jamie ustnej; (niezbyt często) owrzodzenie przewodu pokarmowego; (rzadko) perforacja jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) ciężkie reakcje skórne, zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, trądzikopodobne zapalenie skóry, łysienie; (niezbyt często) wyprysk, rogowacenie liszajowate, łuszczyca, bielactwo, grudki, zmiana koloru włosów; (rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe, zapalenie mięśni, bóle kończyn; (często) zapalenie stawów; (niezbyt często) zapalenie pochewki ścięgna; (rzadko) zespół Sjögrena. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zapalenie nerek; (rzadko) niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia, obrzęk, gorączka; (często) objawy grypopodobne, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (często) zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, hiperkalcemia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Dane na temat wymienionych działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego zebrano od pacjentów, którzy otrzymywali pembrolizumab w czterech wielkościach dawek (2 mg/kg mc. co 3 tyg., 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tyg. lub 200 mg co 3 tyg.) w ramach badań klinicznych. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego: zapalenie płuc wystąpiło u 324 (4,2%) pacjentów, w tym 2, 3, 4 lub 5 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) i 9 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc wynosiła 3,9 m-ca (zakres od 2 dni do 27,2 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,0 m-ca (zakres od 1 dnia do 51,0+ m-ca). Zapalenie płuc występowało częściej u pacjentów, u których w przeszłości stosowano radioterapię klatki piersiowej (8,1%), niż u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej radioterapii klatki piersiowej (3,9%). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 131 (1,7%) pacjentów. Zapalenie płuc ustąpiło u 190 pacjentów, u 6 pacjentów pozostały następstwa. Zapalenie płuc wystąpiło u 160 (5,7%) pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w tym zapalenie płuc stopnia 2., 3., 4. i 5. stwierdzono odpowiednio u 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) i 10 (0,4%) pacjentów. Zapalenie płuc wystąpiło u 8,9% pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których w przeszłości stosowano radioterapię klatki piersiowej. U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, częstość występowania zapalenia płuc (wszystkich stopni) wahała się w przedziale od 5,2% do 10,8%, odpowiednio, u pacjentów biorących udział w badaniu KEYNOTE-087 (n=210) i w badaniu KEYNOTE-204 (n=148). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego: zapalenie jelita grubego wystąpiło u 158 (2,1%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 49 (0,6%), 82 (1,1%) i 6 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego wynosiła 4,3 m-ca (zakres od 2 dni do 24,3 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,1 m-ca (zakres od 1 dnia do 45,2 m-ca). Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 48 (0,6%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 130 pacjentów, u 2 pacjentów pozostały następstwa. U pacjentów z CRC leczonych pembrolizumabem w monoterapii (n=153) częstość występowania zapalenia jelita grubego wynosiła 6,5% (wszystkich stopni), w tym 2,0% stanowiły działania stopnia 3., a 1,3% działania stopnia 4. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego: zapalenie wątroby wystąpiło u 80 (1,0%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 12 (0,2%), 55 (0,7%) i 8 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 3,5 m-ca (zakres od 8 dni do 26,3 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,3 m-ca (zakres od 1 dnia do 29,0+ m-ca). Zapalenie wątroby było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 37 (0,5%) pacjentów. Zapalenie wątroby ustąpiło u 60 pacjentów. Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego: zapalenie nerek wystąpiło u 37 (0,5%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 11 (0,1%), 19 (0,2%) i 2 (< 0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia nerek wynosiła 4,2 m-ca (zakres od 12 dni do 21,4 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 3,3 m-ca (zakres od 6 dni do 28,2+ m-ca). Zapalenie nerek było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 17 (0,2%) pacjentów. Zapalenie nerek ustąpiło u 20 pacjentów, u 5 pacjentów pozostały następstwa. U pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=488) częstość występowania zapalenia nerek wynosiła 1,4% (wszystkich stopni), w tym 0,8% stanowiły działania stopnia 3., a 0,4% działania stopnia 4. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego: niedoczynność kory nadnerczy wystąpiła u 74 (1,0%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 34 (0,4%), 31 (0,4%) i 4 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy wynosiła 5,4 m-ca (zakres od 1 dnia do 23,7 m-ca). Mediana czasu trwania nie została uzyskana (zakres od 3 dni do 40,1+ m-ca). Niedoczynność kory nadnerczy była przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 13 (0,2%) pacjentów. Niedoczynność kory nadnerczy ustąpiła u 17 pacjentów, u 11 pacjentów pozostały następstwa. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 52 (0,7%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 23 (0,3%), 24 (0,3%) i 1 (<0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosiła 5,9 m-ca (zakres od 1 dnia do 17,7 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 3,6 m-ca (zakres od 3 dni do 48,1+ m-ca). Zapalenie przysadki mózgowej było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 14 (0,2%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 15 pacjentów, u 8 pacjentów pozostały następstwa. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 394 (5,2%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 108 (1,4%) i 9 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 1,4 m-ca (zakres od 1 dnia do 23,2 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,6 m-ca (zakres od 4 dni do 43,1+ m-ca). Nadczynność tarczycy była przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 4 (0,1%) pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 315 (79,9%) pacjentów, u 11 pacjentów pozostały następstwa. Częstość występowania nadczynności tarczycy u pacjentów z RCC oraz czerniakiem, leczonych pembrolizumabem w monoterapii w leczeniu adjuwantowym (n=1480) wyniosła 10,9%, przy czym większość przypadków były stopnia 1. lub 2. Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 939 (12,3%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 687 (9,0%) i 8 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 3,4 m-ca (zakres od 1 dnia do 25,9 m-ca). Mediana czasu trwania nie została uzyskana (zakres od 2 dni do 63,0+ m-ca). Niedoczynność tarczycy była przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 200 (21,3%) pacjentów, u 16 pacjentów pozostały następstwa. U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina (n=389) częstość występowania nadczynności tarczycy wynosiła 17%, przy czym wszystkie przypadki były stopnia 1. lub 2. U pacjentów z HNSCC leczonych pemrolizumabem w monoterapii (n=909), częstość występowania niedoczynności tarczycy (wszystkich stopni) wynosiła 16,1%, przy czym stopień 3 wystąpił u 0,3% pacjentów. Częstość występowania niedoczynności tarczycy u pacjentów z HNSCC leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i 5-FU (n=276) wynosiła 15,2%, przy czym wszystkie przypadki były stopnia 1. lub 2. U pacjentów leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem lub lenwatynibem (n=1456) częstość występowania niedoczynności tarczycy (wszystkich stopni) wynosiła 46,2%, przy czym stopień 3 lub 4 wystąpił u 0,8% pacjentów. Częstość występowania niedoczynności tarczycy u pacjentów z RCC oraz czerniakiem, leczonych pembrolizumabem w monoterapii w leczeniu adjuwantowym (n=1480) wyniosła 17,7%, przy czym większość przypadków były stopnia 1. lub 2. Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego: ciężkie reakcje skórne pochodzenia immunologicznego wystąpiły u 130 (1,7%) pacjentów, w tym reakcje stopnia 2., 3., 4. lub 5. odpowiednio u 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (<0,1%) i 1 (. 0,1%) pacjentów otrzymujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wynosiła 3,0 m-ca (zakres od 2 dni do 25,5 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,9 m-ca (zakres od 1 dnia do 47,1+ m-ca). Ciężkie reakcje skórne były przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 18 (0,2%) pacjentów. Ciężkie reakcje skórne ustąpiły u 93 pacjentów, u 2 pacjentów pozostały następstwa. Obserwowano wystąpienie rzadkich przypadków SJS i TEN, w tym przypadków zakończonych zgonem. Powikłania po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych w klasycznym chłoniaku Hodgkina: spośród 14 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-013, którzy przeszli do etapu allogenicznego przeszczepienia HSCT po leczeniu pembrolizumabem, 6 pacjentów zgłosiło ostrą postać choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi”(GVHD), a 1 pacjent zgłosił przewlekłą postać GVHD, która w żadnym przypadku nie miała skutku śmiertelnego. U dwóch pacjentów wystąpiła choroba zarostowa żył wątrobowych, która w jednym przypadku miała skutek śmiertelny. U jednego pacjenta stwierdzono zespół okołowszczepienny po przeszczepieniu. Spośród 32 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-087, którzy przeszli do etapu allogenicznego przeszczepienia HSCT po leczeniu pembrolizumabem, 16 pacjentów zgłosiło ostrą postać choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi” (GVHD), a 7 pacjentów zgłosiło przewlekłą postać GVHD, która w dwóch przypadkach miała skutek śmiertelny. U żadnego pacjenta nie wystąpiła choroba zarostowa żył wątrobowych. U żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu okołowszczepiennego po przeszczepieniu. Spośród 14 pacjentów uczestniczących w badaniu KEYNOTE-204, którzy przeszli do etapu allogenicznego przeszczepienia HSCT po leczeniu pembrolizumabem, 8 pacjentów zgłosiło ostrą postać choroby „przeszczep przeciw gospodarzowi” (GVHD), a 3 pacjentów zgłosiło przewlekłą postać GVHD, która w żadnym przypadku nie miała skutku śmiertelnego. U żadnego pacjenta nie wystąpiła choroba zarostowa żył wątrobowych. U jednego pacjenta stwierdzono zespół okołowszczepienny po przeszczepieniu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych podczas stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem w raku nerkowokomórkowym (ang. RCC): w badaniu klinicznym z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z RCC, którym podawano pembrolizumab w skojarzeniu z aksytynibem obserwowano wyższe niż przewidywane zwiększenie aktywności AlAT (20%) i AspAT (13%) o nasileniu stopni 3. i 4. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 2,3 m-ca (zakres: od 7 dni do 19,8 m-ca). U 94% pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT co najmniej 3-krotnie powyżej GGN (stopnie 2-4, n=116), aktywność AlAT powróciła do stopni 0-1. U 59% pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT zastosowano ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami. U 92 (84%) pacjentów, u których reakcja ustąpiła wznowiono leczenie pembrolizumabem (3%) lub aksytynibem (31%) w monoterapii albo włączono ponownie oba te leki (50%). U 55% z tych pacjentów nie doszło do ponownego zwiększenia aktywności AlAT ponad 3-krotnie powyżej GGN, natomiast u pacjentów, u których taka reakcja wystąpiła ponownie, doszło do jej ustąpienia we wszystkich przypadkach. Nie występowały zdarzenia ze strony wątroby o nasileniu w stopniu 5. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: u pacjentów leczonych pembrolizumabem w monoterapii zmianę wyjściowych wyników badań laboratoryjnych na nieprawidłowe wyniki stopnia 3. lub 4. odnotowano u następującego odsetka pacjentów: 9,4% - zmniejszenie liczby limfocytów, 7,4% - zmniejszenie stężenia sodu, 5,8% - zmniejszenie stężenia hemoglobiny, 5,3% - zmniejszenie stężenia fosforanów, 5,3% - zwiększenie stężenia glukozy, 3,3% - zwiększenie aktywności AlAT, 3,1% - zwiększenie aktywności AspAT, 2,6% - zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 2,3% - zmniejszenie stężenia potasu, 2,1% - zwiększenie stężenia potasu, 1,9% - zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, 1,8% - zmniejszenie liczby płytek krwi, 1,8% - zwiększenie stężenia wapnia, 1,7% - zwiększenie stężenia bilirubiny, 1,5% - zmniejszenie stężenia wapnia, 1,4% - zmniejszenie stężenia albumin, 1,3% - zwiększenie stężenia kreatyniny, 1,2% - zmniejszenie stężenia glukozy, 0,8% - zmniejszenie liczby leukocytów, 0,7% - zwiększenie stężenia magnezu, 0,5% - zwiększenie stężenia sodu, 0,4% - zwiększenie stężenia hemoglobiny, 0,2% - zmniejszenie stężenia magnezu. U pacjentów leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z chemioterapią zmianę wyjściowych wyników badań laboratoryjnych na nieprawidłowe wyniki stopnia 3. lub 4. odnotowano u następującego odsetka pacjentów: 44,0% - zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, 29,4% - zmniejszenie liczby leukocytów, 26,9% - zmniejszenie liczby limfocytów, 22,1% - zmniejszenie stężenia hemoglobiny, 13,2% - zmniejszenie liczby płytek krwi, 11,0% - zmniejszenie stężenia sodu, 7,7% - zmniejszenie stężenia fosforanów, 6,8% - zwiększenie aktywności AlATj, 6,8% - zmniejszenie stężenia potasu, 6,1% - zwiększenie stężenia glukozy, 5,6% - zwiększenie aktywności AspAT, 3,5% - zmniejszenie stężenia wapnia, 3,2% - zwiększenie stężenia potasu, 2,9% - zwiększenie stężenia kreatyniny, 2,2% - zmniejszenie stężenia albumin, 2,1% - zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, 2,0% - zwiększenie stężenia bilirubiny, 2,0% - zwiększenie stężenia wapnia, 1,3% - wydłużenie czasu protrombinowego (zwiększenie INR),1,2 % - zmniejszenie stężenia glukozy, 0,5% - zwiększenie stężenia sodu. U pacjentów leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem lub lenwatynibem zmianę wyjściowych wyników badań laboratoryjnych na nieprawidłowe wyniki stopnia 3. lub 4. odnotowano u następującego odsetka pacjentów: 23,0% - zwiększenie aktywności lipazy (nie oznaczone u pacjentów leczonych pembrolizumabem i aksytynibem), 12,0% - zmniejszenie liczby limfocytów, 11,4% - zmniejszenie stężenia sodu, 11,2% - zwiększenie aktywności amylazy, 11,2% - zwiększenie stężenia triglicerydów, 10,4% - zwiększenie aktywności AlAT, 8,9% - zwiększenie aktywności AspAT, 7,8% - zwiększenie stężenia glukozy, 6,8% - zmniejszenie stężenia fosforanów, 6,1% - zmniejszenie stężenia potasu, 5,1% - zwiększenie stężenia potasu, 4,5% - zwiększenie stężenia cholesterolu, 4,4% - zwiększenie stężenia kreatyniny, 4,2% - zmniejszenie stężenia hemoglobiny, 4,0% - zmniejszenie stężenia magnezu, 3,5% - zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, 3,1% - zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 3,0% - zmniejszenie liczby płytek krwi, 2,8% - zwiększenie stężenia bilirubiny, 2,2% - zmniejszenie stężenia wapnia, 1,7% - zmniejszenie liczby krwinek białych, 1,6% - zwiększenie stężenia magnezu, 1,5% - wydłużenie czasu protrombinowego (zwiększenie INR), 1,4% - zmniejszenie stężenia glukozy, 1,2% - zmniejszenie stężenia albuminy, 1,2% - zwiększenie stężenia wapnia, 0,4% - zwiększenie stężenia sodu, 0,1% - zwiększenie stężenia hemoglobiny. Immunogenność: w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych pembrolizumabem w monoterapii w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tyg., 200 mg co 3 tyg. lub 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tyg. u 36 (1,8%) z 2034 pacjentów podlegających ocenie stwierdzono obecność związanych z leczeniem przeciwciał skierowanych przeciwko pembrolizumabowi, z czego u 9 pacjentów (0,4%) odnotowano przeciwciała neutralizujące skierowane przeciwko pembrolizumabowi. Nie stwierdzono cech wskazujących na zmianę farmakokinetyki ani profilu bezpieczeństwa w przypadku rozwoju przeciwciał wiążących lub neutralizujących skierowanych przeciwko pembrolizumabowi. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w monoterapii w dawce 2 mg/kg mc. podawanej co 3 tyg. oceniano u 161 dzieci i młodzieży w wieku od 9 m-cy do 17 lat z zaawansowanym czerniakiem, chłoniakiem lub z zaawansowanym, nawrotowym lub opornym na leczenie guzem litym z ekspresją PD-L1 w badaniu fazy I/II KEYNOTE-051. Populacja pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkinga (n=22) obejmowała pacjentów w wieku 11-17 lat. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych leczonych pembrolizumabem. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (zgłaszanych u co najmniej 20% dzieci i młodzieży) należały gorączka (33%), wymioty (30%), ból głowy (26%), bóle brzucha (22%), niedokrwistość (21%), kaszel (21%) i zaparcia (20%). Większość zgłaszanych działań niepożądanych w monoterapii miała nasilenie stopni 1 lub 2. U siedemdziesięciu sześciu (47,2%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane stopnia 3. do 5., przy czym u 5 (3,1%) pacjentów odnotowano co najmniej jedno działanie niepożądane, które doprowadziło do zgonu. Częstości występowania obejmują wszystkie zgłaszane działania niepożądane produktu leczniczego, niezależnie od dokonanej przez badacza oceny związku przyczynowo-skutkowego. Obecnie nie są dostępne długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu u młodzieży z czerniakiem w stopniu zaawansowania IIB, IIC i III leczonych w leczeniu adjuwantowym.PrzedawkowanieNie ma informacji dotyczących przedawkowania pembrolizumabu. W przypadku przedawkowania, pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.DziałanieProdukt leczniczy jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem programowanej śmie rci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Produkt leczniczy wzmacnia odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza. Antyangiogenne działanie lenwatynibu (inhibitor kinaz tyrozynowych TKI) w skojarzeniu z pobudzającym układ immunologiczny działaniem pembrolizumabu (anty-PD-1) wpływa na mikrośrodowisko guza, w którym większa aktywacja limfocytów T pomaga zwalczyć pierwotną i nabytą oporność na immunoterapię i może poprawić odpowiedzi guza w porównaniu z odpowiedziami na każdy produkt leczniczy stosowany w monoterapii. W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem modeli mysich wykazano, że inhibitory PD-1 podawane z inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) wykazały zwiększone działanie przeciwnowotworowe w porównaniu z każdym z nich stosowanym w monoterapii.Skład1 fiol. 4 ml konc. zawiera 100 mg pembrolizumabu. 1 ml konc. zawiera 25 mg pembrolizumabu. Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki 1 (ang. PD-1) (izotyp IgG4/kappa ze stabilizującą modyfikacją sekwencji regionu Fc) wytwarzane metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]