WskazaniaLek jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Zalecana dawka to 250 mg (1 tabl.) raz/dobę. W przypadku pominięcia dawki produktu, powinna ona zostać przyjęta tak szybko jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 h, pacjent nie powinien zażywać pominiętej dawki. Pacjent nie powinien zażywać podwójnej dawki (w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężenie nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli wartość ClCr >20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z ClCr ł20 ml/min są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. Osoby z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6, jednak należy ściśle monitorować działania niepożądane u tych pacjentów. Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności. U pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku takie, jak biegunka lub reakcje skórne zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia produktem w dawce 250 mg. U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.UwagiTabl. może być zażywana z posiłkiem lub bez posiłku, codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia. Tabl. można połknąć w całości popijając wodą lub jeśli podawanie całej tabl. nie jest możliwe tabl. może być podana po rozpuszczeniu w wodzie (niegazowanej). Nie należy używać innych płynów. Tabl. należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, nie należy kruszyć tabl. Można raz na jakiś czas zamieszać, aż tabl. się rozpuści (może to trwać do 20 min). Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 min). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPodczas badania statusu mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby stosowane metody były dobrze zwalidowane i wiarygodne tak, aby uniknąć fałszywie negatywnego lub fałszywie pozytywnego wyniku. U 1,3 % pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Początek choroby może być nagły, w niektórych przypadkach wystąpił zgon pacjenta. W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów, jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem leczniczym i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować odpowiednie leczenie. W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii, u 3159 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tyg., stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc niezależnie od tego czy pacjent otrzymywał gefitynib czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ł2), potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (Ł50%), niedługi czas od rozpoznania NDRP (<6 m-cy), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (ł55 lat) i współistniejąca choroba serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, leczonych leczenia produktem leczniczym lub chemioterapią, u których wystąpiła ChŚP było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (CT) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (Ł50%), istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (ł65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (ł50%). Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginowej, stężenia bilirubiny), niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby. Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z powodu marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu. Substancje, które działają pobudzająco na aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Dlatego jednoczesne stosowanie substancji pobudzających CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca Hypericum perforatum) może zmniejszać skuteczność leczenia i należy go unikać. U niektórych pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem. U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę oraz gefitynib stwierdzano krwawienia i/lub zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). U pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie warfarynę i gefitynib, należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT). Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2 mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie. Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia: jakichkolwiek objawów dotyczących oka, ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub anoreksji ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy zastosować właściwe leczenie. W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z noworozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (w jednym przypadku wystąpił zgon). Kolejny przypadek krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów stosujących produkt leczniczy obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak: jednoczesne stosowanie steroidów lub produktów z grupy NLPZ, owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Jednakże podczas stosowania gefitynibu obserwowano występowanie osłabienia. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.InterakcjeGefitynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 (przede wszystkim) i izoenzym CYP2D6 układu cytochromu P450. Wyniki badań in vitro wykazują, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (Pgp). Dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne. Substancje, które hamują CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji. Zwiększenie może być jeszcze większe u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po gefitynibie. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6. Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Substancje, które indukują aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu i w ten sposób zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum)). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC o 83%. Leki, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym zmniejszać skuteczność produktu leczniczego. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ł5, u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47%. Wyniki badań in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześnie gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Zaobserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Takie zwiększenie może mieć znaczenie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, będących substratem izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowanie substratów dla izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki substratu dla CYP2D6 zwłaszcza dla produktów o wąskim indeksie terapeutycznym. Gefitynib in vitro hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane. U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę stwierdzano krwawienia i/lub zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).Ciąża i laktacjaPacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Gefitynibu nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego karmienie powinno być przerwane podczas leczenia produktem leczniczym.Działania niepożądaneZ łącznych danych pochodzących z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas 1-go m-ca leczenia i najczęściej są odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia wg Wspólnej Skali Toksyczności - ang. CTC), a u 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc, często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Stwierdzono przypadki zgonu z powodu śródmiąższowej choroby płuc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) anoreksja, łagodna do umiarkowanej (1. lub 2. stopnia CTC). Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka, zwykle łagodna (1. stopnia CTC); (niezbyt często) Nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.-4. stopnia wg CTC). Stwierdzano przypadki zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia wg CTC), wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub 2. stopnia wg CTC), nudności, głównie łagodne (1. stopnia wg CTC), zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia wg CTC); (często) odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia, suchość w jamie ustnej , przeważnie łagodna (1. stopnia wg CTC); (niezbyt często) zapalenie trzustki, perforacje przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane; (często) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego; (niezbyt często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia), wysypka krostkowa, czasami swędząca z suchą skórą, w tym również pęknięcia skórne, na podłożu rumienia; (często) zmiany w obrębie paznokci, łysienie; (niezbyt często) reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka; (rzadko) zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona i rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skórnych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych, białkomocz, zapalenie pęcherza moczowego; (rzadko) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne: (bardzo często) osłabienie przeważnie łagodne (1. stopnia wg CTC); (często) gorączka. W badaniu INTEREST częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu; w grupie docetakselu 8 pacjentów [1,1%]. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib, wystąpił zgon. W całej populacji badania ISEL częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaliczanych do ChŚP wynosiła około 1%. Większość zdarzeń zgłaszanych jako ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji. Częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego zaliczanego do ChŚP, u pacjenta otrzymujacego placebo, nastąpił zgon. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów leczonych gefitynibem wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych zaliczonych do ChŚP, w których wystąpił zgon wynosił 38,6%. W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia azjatyckiego, w którym porównywano produkt leczniczy i chemioterapię skojarzoną - karboplatyna/paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstość występowania zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej produktem leczniczym i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną/paklitakselem.PrzedawkowanieNie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. Jednak w badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała produkt w dawce dobowej do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypek skórnych. Działania niepożądane występujące w związku z przedawkowaniem produktu powinny być leczone objawowo, szczególnie w przypadku ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona liczba pacjentów była leczona co tydz. dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W tym badaniu ekspozycja na produkt nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były przeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa produktu leczniczego.DziałanieNaskórkowy czynnik wzrostu (ang. EGF) i jego receptor (ang. EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces powstawania przerzutów.Skład1 tabl. powl. zawiera 250 mg gefitynibu.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]