WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy janusowej (ang. JAK), JAK lub byli leczeni ruksolitynibem.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczęte, a następnie monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, u pacjentów leczonych dotychczas ruksolitynibem, należy stopniowo zmniejszyć dawkę ruksolitynibu, a następnie zakończyć podawanie ruksolitynibu, zgodnie z ChPL ruksolitynibu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy oznaczyć początkowe stężenie tiaminy (wit. B1), wykonać morfologię krwi, badania czynności wątroby, oznaczyć stężenie amylazy i lipazy, azot mocznika (ang. BUN) i stężenie kreatyniny we krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo podczas leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z niewyrównanym niedoborem tiaminy. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym u pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 x 109/L oraz bezwzględna liczba neutrofili (ang. ANC) jest mniejsza niż 1.0 x 109/l. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych zgodnie z lokalną praktyką przez pierwsze 8 tyg. leczenia i kontynuowanie ich stosowania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przyjmowanie produktu leczniczego z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 400 mg raz/dobę. Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo pacjenci odnoszą korzyści kliniczne. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej należy rozważyć zmianę dawkowania. Leczenie produktem leczniczym należy zakończyć, jeśli pacjent nie toleruje dawki 200 mg/dobę. W przypadku pominięcia dawki, następna zaplanowana dawka powinna zostać przyjęta następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych kaps. w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiany dawkowania. Schemat zmiany dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, niehematologicznej i w przypadku leczenia encefalopatii Wernickego. Zwiększanie stężenia tiaminy. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy wyrównać niedobór tiaminy, jeżeli jej stężenie jest zbyt małe. Podczas leczenia należy okresowo oznaczać stężenie tiaminy (np. co m-c przez pierwsze 3 m-ce, a następnie co 3 m-ce) i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zmiany dawkowania podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego do 200 mg. Należy uważnie monitorować bezpieczeństwo pacjentów (np. co najmniej raz w tyg.). W przypadku przerwania jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu leczniczego należy zwiększyć do 300 mg raz/dobę w ciągu pierwszych dwóch tyg. po przerwaniu leczenia inhibitorem CYP3A4, a następnie do 400 mg raz/dobę, w zależności od tolerancji. W razie potrzeby należy dokonać dodatkowych zmian dawkowania w oparciu o wyniki monitorowania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego. Ponowne zwiększanie dawki. Jeżeli działanie niepożądane spowodowane przez produkt leczniczy, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie kontrolowane i objawy toksyczności ustąpią na co najmniej 28 dni, dawka może zostać ponownie zwiększona o jeden poziom dawkowania na m-c, do osiągnięcia dawki początkowej. Ponowne zwiększanie dawki nie jest zalecane, jeżeli zmniejszenie dawki było spowodowane objawami toksyczności niehematologicznej stopnia 4., zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ł3. albo nawrotem objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4. Zmniejszenie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej, niehematologicznej i leczenia encefalopatii Wernickego. Małopłytkowość stopnia 3. z aktywnym krwawieniem (liczba płytek krwi <50 x 109/l) lub małopłytkowość stopnia 4. (liczba płytek krwi <25 x 109/l): przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia objawów do stopnia Ł2. (liczba płytek krwi <75 x 109/l) lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Neutropenia stopnia 4. (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] <0,5 x 109/l): przerywać stosowanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia objawów do stopnia Ł2. (ANC <1,5 x 109/l) lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Zgodnie z decyzją lekarza można zastosować czynniki wzrostu kolonii granulocytów. Niedokrwistość stopnia 3. i wyższego, wskazana transfuzja (stężenie hemoglobiny <8,0 g/dl): przerwać stosowanie produktu leczniczego, do czasu ustąpienia objawów do stopnia Ł2. (stężenie hemoglobiny Ł10,0 g/dl) lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Nawrót objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4.: zakończyć stosowanie produktu leczniczego zgodnie z decyzją lekarza. Nudności, wymioty lub biegunka stopnia ł3., nieodpowiadająca na leczenie wspomagające w ciągu 48 h: przerwać stosowanie produktu leczniczego, do czasu ustąpienia objawów do stopnia Ł1. lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Objawy toksyczności stopnia ł3. związane z aktywnością AlAT/AspAT (>5,0 do 20,0 x GGN) lub stężeniem bilirubiny (>3,0 do 10,0 GGN): przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia objawów do Ł stopnia 1. (AspAT/AlAT [> GGN - 3,0 x GGN] lub bilirubina [> GGN - 1,5 x GGN]) lub do czasu uzyskania wartości początkowej. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Monitorować aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny (całkowitą i bezpośrednią) co 2 tyg. przez co najmniej 3 m-ce po zmniejszeniu dawki. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności stopnia 3. lub wyższego, zakończyć leczenie produktem leczniczym. Aktywność amylazy i/lub lipazy stopnia ł3.(> 2,0 do 5,0 x GGN): przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. (>GGN - 1.5 x GGN) lub do czasu uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie produktu leczniczego w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Monitorować aktywność amylazy i/lub lipazy co 2 tyg. przez co najmniej 3 m-ce po zmniejszeniu dawki. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksyczności stopnia 3. lub wyższego, zakończyć leczenie produktem leczniczym. Stopień ł3.innych objawów toksyczności niehematologicznych: przerwać stosowanie produktu leczniczego do czasu ustąpienia objawów do stopnia Ł1. lub uzyskania wartości jak w punkcie wyjściowym. Ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dawce dobowej o 100 mg mniejszej od ostatniej stosowanej dawki. Wyrównywanie niedoboru tiaminy i leczenie encefalopatii Wernickego. Dla stężeń tiaminy < zakres normalny (74-222 nmol/l), ale ł30 nmol/l bez objawów przedmiotowych lub podmiotowych encefalopatii Wernickego: przerwać stosowanie produktu leczniczego. Przyjmować doustnie 100 mg tiaminy/dobę do momentu wyrównania niedoboru (zakres normalny stężeń tiaminy może różnić się w zależności od metody oznaczenia stosowanej przez dane laboratorium). Rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym, gdy stężenie tiaminy będzie w granicach normy. W przypadku objawów podmiotowych lub przedmiotowych encefalopatii Wernickego, niezależnie od stężenia tiaminy: przerwać stosowanie produktu leczniczego i natychmiast podać tiaminę parenteralnie w dawkach terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 15 ml/min do 29 ml/min według Cockcrofta-Gaulta [C-G]), dawka powinna zostać zmniejszona do 200 mg. Nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30 ml/min do 89 ml/min według C-G). Ze względu na potencjalny wzrost ekspozycji, pacjenci z wcześniej występującym umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, mogą wymagać co najmniej cotyg. monitorowania bezpieczeństwa i w razie konieczności zmian dawkowania w oparciu o działania niepożądane. Zaburzenia czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh lub stężenie bilirubiny całkowitej >3 razy GGN i każde zwiększenie aktywności AspAT). Zmiana dawki początkowej nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiNie należy otwierać, łamać ani żuć kaps. Kaps. należy połykać w całości, najlepiej z wodą. Można je przyjmować z posiłkiem lub bez. Przyjmowanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów, dlatego zaleca się przyjmowanie z posiłkiem.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZgłaszano przypadki ciężkich i śmiertelnych encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Encefalopatia Wernickego jest nagłym stanem neurologicznym spowodowanym niedoborem tiaminy (wit. B1). Objawy przedmiotowe i podmiotowe encefalopatii Wernickego mogą obejmować ataksję, zmiany stanu psychicznego i oftalmoplegię (np. oczopląs, podwójne widzenie). Wszelkie zmiany stanu psychicznego, dezorientacja lub upośledzenie pamięci powinny budzić obawy dotyczące potencjalnej encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego i wskazywać konieczność szybkiego przeprowadzenia pełnej oceny, w tym przeprowadzenia badania neurologicznego, oceny stężenia tiaminy i obrazowania. Stężenia tiaminy i stan odżywienia pacjentów należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, okresowo podczas leczenia (np. co m-c przez pierwsze 3 m-ce, a następnie co 3 m-ce) i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z niedoborem tiaminy. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia należy uzupełniać niedobór tiaminy. W przypadku podejrzenia encefalopatii, należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym i rozpocząć podanie parenteralne tiaminy podczas oceny pod kątem wszystkich możliwych przyczyn. Należy monitorować pacjenta do momentu ustąpienia lub poprawy objawów i uzupełnienia niedoboru tiaminy. Leczenie produktem leczniczym może powodować niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. Morfologię krwi należy wykonywać w punkcie początkowym, okresowo podczas leczenia i zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Nie badano działania produktu leczniczego u pacjentów z początkową liczbą płytek krwi <50 x 109/l oraz ANC <1,0 x 109/L. Niedokrwistość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia. U pacjentów ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia prawdopodobieństwo wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. lub wyższego podczas leczenia jest większe i powinno być uważnie monitorowane (np. raz w tyg. przez pierwszy m-c, do czasu zwiększenia stężenia hemoglobiny). U pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, może być konieczna transfuzja krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, szczególnie w przypadku osób, które będą wymagać transfuzji krwinek czerwonych. Małopłytkowość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 m-cy leczenia. U pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<100 x 109/l) na początku leczenia bardziej prawdopodobne jest wystąpienie małopłytkowości stopnia 3. lub wyższego w trakcie leczenia i należy ich uważnie monitorować (np. raz w tyg. przez pierwszy m-c, do czasu zwiększenia liczby płytek krwi). Małopłytkowość jest zazwyczaj odwracalna i można ją wyrównać poprzez leczenie wspomagające, takie jak przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki i/lub transfuzje płytek krwi w razie potrzeby. Należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia krwawienia związanego z małopłytkowością. Neutropenia była zazwyczaj odwracalna i była wyrównywana przez tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego. Nudności, wymioty i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Większość działań niepożądanych była zdarzeniami stopnia 1. lub 2. i zazwyczaj występowały w ciągu pierwszych 2 tyg. leczenia. Podczas stosowania produktu leczniczego należy rozważyć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne (np. antagoniści receptora 5-HT3). Należy niezwłocznie włączyć leczenie biegunki lekami przeciwbiegunkowymi w momencie wystąpienia pierwszych objawów. W przypadku nudności, wymiotów i biegunki stopnia 3. lub wyższego, które nie reagują na leczenie wspomagające w ciągu 48 h, stosowanie produktu leczniczego należy przerwać do ustąpienia do stopnia 1. lub poziomu niższego lub wyjściowego. Ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dawce dobowej o 100 mg niższej od ostatniej stosowanej dawki. Stężenie tiaminy należy monitorować i uzupełniać zgodnie z potrzebami. Podczas stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz zgłoszono jeden przypadek niewydolności wątroby. Czynność wątroby powinna być monitorowana u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w m-cu przez pierwsze 3 m-ce, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tyg. aż do ustąpienia objawów. Wzrost aktywności AlAT i AspAT był zasadniczo odwracalny po wprowadzeniu zmian dawkowania lub zakończeniu leczenia. Odnotowano zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy podczas stosowania produktu leczniczego i zgłoszono 1 przypadek zapalenia trzustki. Aktywność amylazy i lipazy powinna być monitorowa u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w m-cu przez pierwsze 3 m-ce, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tyg. aż do ustąpienia objawów. W przypadku zwiększenia aktywności amylazy i/lub lipazy stopnia 3. lub wyższego zaleca się wprowadzenie zmiany dawki. Odnotowano zwiększenie stężenia kreatyniny podczas stosowania produktu leczniczego. Stężenie kreatyniny powinno być monitorowane u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w m-cu przez pierwsze 3 m-ce, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (ClCr 15 ml/min do 29 ml/min według C-G) zaleca się zmianę dawki. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na produkt leczniczy. Zwiększona ekspozycja na produkt leczniczy może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie wywołują silnego działania hamującego aktywności CYP3A4. Jeżeli nie można zastosować zamienników silnych inhibitorów CYP3A4, dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir). Należy uważnie monitorować pacjentów (np. co najmniej raz w tyg.) pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Długotrwałe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może wymagać ścisłego monitorowania bezpieczeństwa pacjentów, oraz, w razie konieczności, zmiany dawkowania w oparciu o występujące działania niepożądane. Leki hamujące jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 (np. flukonazol, fluwoksamina) lub połączenia leków hamujących CYP3A4 i CYP2C19 mogą zwiększyć ekspozycję na produkt leczniczy i należy unikać ich stosowania u pacjentów przyjmujących leczniczy. Leki umiarkowanie lub silnie indukujące CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, efawirenz) mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt leczniczy i należy unikać ich stosowania u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Jeśli produkt leczniczy ma być stosowany razem z substratem CYP3A4 (np. midazolam, symwastatyna), CYP2C19 (np. omeprazol, S-mefenytoina) lub CYP2D6 (np. metoprolol, dekstrometorfan), należy w razie potrzeby modyfikować dawki leków stosowanych w skojarzeniu oraz ściśle monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Jeśli produkt leczniczy ma być stosowany razem z lekami, które są wydalane przy udziale transportera kationów organicznych (ang. OCT) OCT2 oraz transportera wielolekowego i wypływu toksyn (ang. MATE) (MATE)1/2 K (np. metformina), należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę. Nie badano jednoczesnego stosowania krwiotwórczych czynników wzrostu oraz produktu leczniczego. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność takiego połączenia nie są znane. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. W badaniach klinicznych, 13,8% (28/203) pacjentów leczonych produktem leczniczym było w wieku 75 lat i powyżej, w tej grupie ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały częściej. Kaps. produktu leczniczego zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.InterakcjeWpływ innych produktów leczniczych na fedratynib. Fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP in vitro, przy dominującym udziale CYP3A4 i mniejszym udziale CYP2C19 i monooksygenaz zawierających flawinę (ang. FMO). Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4: 200 mg 2x/dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (300 mg) zwiększało pole pod krzywą stężenia fedratynibu w osoczu w czasie od zera do nieskończoności (AUCinf) o około 3-krotnie. W oparciu o fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne (PBPK), przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, erytromycyny (500 mg 3x/dobę) lub diltiazemu (120 mg 2x/dobę) z fedratynibem 400 mg/dobę zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 1,2- i 1,1-krotnie. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych po przedłużonym, jednoczesnym podawaniu umiarkowanego inhibitora CYP3A4. Wpływ jednoczesnego stosowania podwójnego inhibitora CYP3A4 i CYP2C19 lub skojarzenia inhibitorów na farmakokinetykę fedratynibu nie był badany. Fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne (ang. PBPK) sugeruje, że jednoczesne stosowanie podwójnego inhibitora CYP3A4 i CYP2C19 z pojedynczą dawką fedratynibu może zwiększyć AUCinf fedratynibu około 4-krotnie, a sytuacja może ulec zmianie przy wielokrotnym podawaniu fedratynibu ze względu na złożoną zależność związaną z autoinhibicją i autoindukcją izoenzymów CYP. Leki, które jednocześnie hamują CYP3A4 i CYP2C19 (np. flukonazol, fluwoksamina) lub skojarzenia inhibitorów CYP3A4 i CYP2C19 mogą zwiększyć ekspozycję na fedratynib i należy unikać ich stosowania u pacjentów przyjmujących fedratynib. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 w dawce 600 mg raz/dobę) lub efawirenzu (umiarkowany induktor CYP3A4 w dawce 600 mg raz/dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) powodowało zmniejszenie AUCinf fedratynibu o odpowiednio około 80% i 50%. Jednoczesne stosowanie pantoprazolu (inhibitora pompy protonowej: 40 mg dziennie) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) zwiększało AUCinf fedratynibu w zakresie istotnym klinicznie (1,15-krotnie). W związku z tym, nie przewiduje się, aby wzrost pH w żołądku miał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na fedratynib i nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania fedratynibu z lekami zwiększającymi pH w żołądku. Wpływ fedratynibu na inne produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie fedratynibu z substratem CYP3A4, midazolamem (2 mg), substratem CYP2C19, omeprazolem (20 mg) i substratem CYP2D6, metoprololem (100 mg), zwiększa AUCinf midazolamu, omeprazolu i metoprololu odpowiednio 3,8-, 2,8-, 1,8-krotnie i stężenie maksymalne (Cmax) odpowiednio 1,8-, 1,1- i 1,6-krotnie. W związku z tym, zmiany dawkowania produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2D6, powinny być dokonywane w razie potrzeby ze ścisłym monitorowaniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. W badaniach in vitro, fedratynib hamuje aktywność glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. BCRP), MATE1, MATE2-K, polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. OATP) OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki fedratynibu (600 mg) z pojedynczą dawką digoksyny (substrat P-gp: 0,25 mg), rozuwastatyny (substrat OATP1B1/1B3 i BCRP: 10 mg) i metforminy (substrat OCT2 i MATE1/2-K: 1000 mg) nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUCinf digoksyny, rozuwastatyny i metforminy. W obecności fedratynibu, klirens nerkowy metforminy zmniejszył się o 36%. Działanie farmakodynamiczne metforminy obniżające stężenie glukozy wydaje się być zmniejszone w obecności fedratynibu, przy czym AUC0-3h dla glukozy jest wyższe o 17%. Należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkowanie leków, które są wydalane przez nerki przy udziale OCT2 i MATE1/2-K. Nie badano jednoczesnego stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu i fedratynibu. Nie wiadomo, czy hamowanie JAK przez fedratynib zmniejsza skuteczność hematopoetycznych czynników wzrostu lub czy hematopoetyczne czynniki wzrostu wpływają na skuteczność fedratynibu.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet: należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego i stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego i przez co najmniej 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; narażenie w tych badaniach było niższe, niż narażenie u ludzi, gdy stosuje się zalecaną dawkę. Ze względu na swój mechanizm działania produkt leczniczy może uszkadzać płód. Produkt leczniczy należy do klasy leków, inhibitorów kinazy JAK, w przypadku których u ciężarnych samic szczurów i królików wykazano śmiertelność zarodkową i działanie teratogennego przy ekspozycji istotnej klinicznie. Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przynajmniej przez 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku stosowania produktu leczniczego w ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy fedratynib i/lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią niemowląt. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego i przez co najmniej 1 m-c po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Brak danych dotyczących wpływu fedratynibu na płodność u ludzi. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u zwierząt przy ekspozycji istotnej klinicznie.Działania niepożądaneOgólne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego zebrano od 608 pacjentów, którzy otrzymywali stałe dawki w badaniach klinicznych fazy 1, 2 i 3. Pierwotne lub wtórne włóknienie szpiku (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (ang. MF), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą (ang. post-PV MF) lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną (ang. post-ET MF), przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg (N=203), w tym pacjentów po wcześniejszej ekspozycji na ruksolitynib (N=97; JAKARTA2) mediana ekspozycji wynosiła 35,6 tyg. (przedział 0,7-114,6 tyg.) a mediana liczby rozpoczętych cykli (1 cykl = 28 dni) wynosiła 9. 63% z 203 pacjentów było leczonych przez 6 m-cy lub dłużej, a 38% przez 12 m-cy lub dłużej. Wśród 203 pacjentów z MF leczonych dawką 400 mg produktu leczniczy w badaniach klinicznych, najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanym były: biegunka (67,5%), nudności (61,6%) i wymioty (44,8%). Najczęstszymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (99,0%) i małopłytkowość (68,5%), na podstawie badań laboratoryjnych. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u pacjentów z MF leczonych dawką 400 mg były: niedokrwistość (2,5% na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych, a nie badań laboratoryjnych) i biegunka (1,5%). Zakończenie udziału w badaniu ze względu na działania niepożądane, niezależnie od przyczyny, dotyczyło 24% pacjentów przyjmujących dawkę 400 mg produktu leczniczego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, krwawienie. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) podwyższona aktywność lipazy, podwyższona aktywność amylazy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) encefalopatia Wernickego, zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zaparcia; (często) niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność AlAT i AspAT. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) kurcze mięśni; (często) ból kości, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) wzrost stężenia kreatyniny we krwi; (często) dyzuria. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie/astenia. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego: ciężkie przypadki encefalopatii, w tym 1 potwierdzony przypadek encefalopatii Wernickego zgłoszono u 1,3% (8/608) pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w badaniach klinicznych; 7 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce 500 mg/dobę przed wystąpieniem objawów neurologicznych i występowały u nich czynniki predysponujące, takie jak niedożywienie, działania niepożądane ze strony żołądka i jelit oraz inne czynniki ryzyka, które mogą doprowadzić do niedoboru tiaminy. U 1 pacjenta leczonego produktem leczniczym w dawce 400 mg stwierdzono encefalopatię wątrobową. Większość zdarzeń ustąpiła z pewnymi pozostającymi objawami neurologicznymi, w tym utratą pamięci, zaburzeniami poznawczymi i zawrotami głowy, z wyjątkiem jednego przypadku śmiertelnego (1/608; 0,16%). Był to pacjent z rakiem głowy i szyi, przerzutami do mózgu, trudnościami z jedzeniem i utratą mc., który otrzymywał fedratynib w dawce 500 mg w ramach badania w innym wskazaniu. Toksyczny wpływ na układ pokarmowy: nudności, wymioty i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. U pacjentów z MF przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg, biegunka wystąpiła u 68% pacjentów, nudności u 62% pacjentów a wymioty u 45% pacjentów. Biegunka, nudności i wymioty stopnia 3. wystąpiły odpowiednio u 5%, 0,5% i 2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia nudności, wymiotów i biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiły one w ciągu 3 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Przerwy w przyjmowaniu i zmniejszenie dawki z powodu objawów toksyczności ze strony układu pokarmowego zgłoszono odpowiednio u 11% i 9% pacjentów. Stosowanie produktu leczniczego w dawce 400 mg zakończono z powodu wystąpienia objawów toksyczności ze strony układu pokarmowego u 4% pacjentów. Niedokrwistość: u 52% pacjentów z pierwotnym lub wtórnym włóknieniem szpiku leczonych produktem leczniczym w dawce 400 mg, wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. wynosiła około 60 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 4 m-cy od rozpoczęcia leczenia. 58% pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 400 mg otrzymywało transfuzje krwinek czerwonych, a stosowanie produktu leczniczego w dawce 400 mg z powodu niedokrwistości zakończono u 1,5% pacjentów. Małopłytkowość: u pacjentów z pierwotnym lub wtórnym zwłóknieniem szpiku leczonych produktem leczniczym w dawce 400 mg, odpowiednio u 14% i 9% pacjentów wystąpiła trombocytopenia stopnia 3. i 4. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. lub niedokrwistości stopnia 4. wynosiła około 70 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 7 m-cy od rozpoczęcia leczenia. 9% pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 400 mg otrzymywało transfuzje płytek krwi. Krwawienie (związane z małopłytkowością), które wymagało interwencji klinicznej wystąpiło u 11% pacjentów. U 3% pacjentów zakończono leczenie z powodu małopłytkowości. Neutropenia stopnia 4. wystąpiła u 3,5% pacjentów, a u 0,5% pacjentów przerwano stosowania leku z powodu neutropenii. Hepatotoksyczność: zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (wszystkie stopnie) wystąpiły odpowiednio u 52% i 59% pacjentów, w tym stopnia 3. i 4. u odpowiednio 3% i 2% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności transaminazy dowolnego stopnia wynosiła około 1 m-ca, przy czym w 75% przypadków wystąpiło ono w ciągu 3 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Zwiększenie aktywności amylazy i/lub lipazy (wszystkie stopnie) wystąpiło odpowiednio u 24% i 40% pacjentów z MF. Większość tych zdarzeń była stopnia 1. lub 2., a odpowiednio u 2,5% i 12% pacjentów była stopnia 3. lub 4. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy lub lipazy dowolnego stopnia 16 dni, przy czym w 75% przypadków, wystąpiła ono w ciągu 3 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Zakończenie leczenia z powodu zwiększenia aktywności amylazy i/lub lipazy wystąpiło u 1,0% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg. Zwiększone stężenie kreatyniny (wszystkie stopnie) wystąpiło u 74% pacjentów z MF przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg. Zwiększenie stężenia było zazwyczaj bezobjawowymi zdarzeniami stopnia 1. lub 2., przy czym zwiększenie stopnia 3. zaobserwowano u 3% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia stężenia kreatyniny dowolnego stopnia wynosiła 27 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 3 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Przerwanie i zmniejszenie dawkowania z powodu zwiększonego stężenia kreatyniny zgłoszono odpowiednio u 1% i 0,5% pacjentów. U 1,5% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w dawce 400 mg zakończono leczenie z powodu zwiększenia stężenia kreatyniny.PrzedawkowanieDoświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego jest ograniczone. W trakcie badań klinicznych produktu leczniczego u pacjentów z włóknieniem szpiku dawki były zwiększane do 600 mg/dobę, w tym obejmowały 1 przypadkowe przedawkowanie w dawce 800 mg. W dawkach powyżej 400 mg, objawy toksyczność ze strony układu pokarmowego, zmęczenie i zawroty głowy, a także niedokrwistość i małopłytkowość, występowały częściej. W zbiorczych danych klinicznych, encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego, była związana z przyjmowaniem dawek 500 mg. W przypadku przedawkowania nie należy podawać dalszych dawek produktu leczniczego; należy monitorować pacjenta i zastosować leczenie wspomagające, jeśli jest wskazane klinicznie.DziałanieFedratynib jest inhibitorem kinazy z aktywnością przeciwko odmianie dzikiej oraz odmianie z mutacją aktywującą kinazy janusowej 2 (JAK2) oraz kinazie tyrozynowej podobnej do FMS-3 (FLT3). Fedratynib jest inhibitorem selektywnym wobec JAK2 z większą aktywnością hamującą wobec JAK2 niż wobec pochodzących z tej samej rodziny JAK1, JAK3 i TYK2. Fedratynib zmniejszał zależną od JAK-2 fosforylację przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT3/5) białek, hamował proliferację złośliwych komórek in vitro oraz in vivo.Skład1 kaps. twarda zawiera fedratynibu dwuchlorowodorek jednowodny co odpowiada 100 mg fedratynibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
BLek powinien być zażywany w czasie jedzenia lub tuż po posiłku.
DLek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
Komentarze
[ z 0]