WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej (ang. AHP) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.DawkowanieLeczenie należy rozpoczynać pod nadzorem członka fachowego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu porfirii. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 2,5 mg/kg mc. raz/m-c we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę ustala się w oparciu o faktyczną mc. Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość (w ml) należy obliczyć w następujący sposób: mc. pacjenta [kg] × dawka (2,5 mg/kg mc.) = łączna ilość produktu leczniczego, jaką należy podać [mg]. Łączna ilość [mg] pod zielona przez stężenie w fiol. (189 mg/ml) = łączna objętość produktu leczniczego, jaką należy wstrzyknąć [ml]. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki produkt leczniczy należy podać jak najszybciej. Po podaniu dawki mającej na celu zastąpienie dawki pominiętej podawanie produktu należy wznowić w odstępach comiesięcznych. Modyfikacja dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych. U pacjentów z klinicznie istotnym wzrostem aktywności aminotransferaz, którzy przerwali leczenie, po czym doszło u nich do zmniejszenia aktywności aminotransferaz, można rozważyć wznowienie podawania produktu w dawce 1,25 mg/kg mc. raz/m-c. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku > 65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny Ł1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >1 × GGN lub stężenie bilirubiny >1 × GGN do 1,5 × GGN). Produkt leczniczy nie był badany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) ł15 do <90 ml/min/1,73 m2]. Produkt leczniczy nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych dializoterapii. Dzieci i młodzież. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku od ł12 do <18 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku <12 lat. Dane nie są dostępne.UwagiWyłącznie do stosowania podskórnego. Produkt leczniczy dostarczany jest w postaci gotowego do użycia roztworu w jednorazowej fiol. Wymaganą objętość produktu leczniczego należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w zależności od mc. Maks. dopuszczalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia wynosi 1,5 ml. Jeśli dawka jest większa niż 1 ml, będzie potrzebna więcej niż 1 fiol. Jeśli wymagana objętość dawki jest większa niż 1,5 ml, należy ją podawać w postaci kilku wstrzyknięć (z łączną dawką miesięczną podzieloną po równo pomiędzy strzykawki, przy czym każde wstrzyknięcie powinno zawierać mniej więcej taką samą objętość), aby zminimalizować potencjalny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia z powodu dużej objętości podania. Produkt leczniczy należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch; inne możliwe miejsca wstrzyknięcia to udo i ramię. W przypadku kolejnych wstrzyknięć lub dawek zaleca się zmianę, w sposób rotacyjny, miejsca wstrzyknięcia. Produktu leczniczego nie należy podawać do tkanki bliznowatej ani w obszarach, które są zaczerwienione, zajęte stanem zapalnym lub obrzękiem.PrzeciwwskazaniaCiężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z podtypami AHP innymi niż AIP [koproporfiria dziedziczna (ang. HCP), porfiria mieszana (ang. VP) oraz porfiria z niedoboru dehydratazy ALA (ang. ADP)] są ograniczone). Należy to wziąć pod uwagę podczas szacowania indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka w wymienionych wyżej rzadkich podtypach AHP. W badaniach klinicznych anafilaksja wystąpiła u 1 pacjenta, u którego w wywiadzie stwierdzano astmę alergiczną i atopię. Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych anafilaksji. W razie wystąpienia anafilaksji podawanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednią farmakoterapię. U pacjentów leczonych giwosyranem obserwowano wzrost aktywności aminotransferaz. Wzrost aktywności aminotransferaz występował najczęściej po upływie 3-5 m-cy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby. Oznaczenia te należy powtarzać co miesiąc przez pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. Wstrzymanie lub odstawienie leczenia należy rozważyć w przypadku wystąpienia klinicznie istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz. W przypadku późniejszego zmniejszenia aktywności aminotransferaz można rozważyć wznowienie leczenia w dawce 1,25 mg/kg mc. po jego wstrzymaniu. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zmniejszonej dawki są ograniczone, zwłaszcza u pacjentów, u których wcześniej wystąpił wzrost aktywności aminotransferaz. Brak jest danych dotyczących stopniowego zwiększania dawki 1,25 mg/kg mc. do dawki 2,5 mg/kg mc. po przerwaniu podawania produktu z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz. W trakcie leczenia giwosyranem zgłaszano przypadki wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenia eGFR. W badaniu kontrolowanym placebo mediana wzrostu stężenia kreatyniny w 3. m-cu wynosiła 6,5 mmol/l (0,07 mg/dl) i wzrost ten ustępował lub ulegał stabilizacji do 6. m-ca w trakcie dalszego leczenia giwosyranem w dawce 2,5 mg/kg mc. U niektórych pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie obserwowano progresję zaburzeń czynności nerek. W tych przypadkach wymagane jest dokładne kontrolowanie czynności nerek w trakcie leczenia. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za wolny od sodu. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeW badaniu klinicznym dotyczącym interakcji międzylekowych giwosyran powodował słabą lub umiarkowaną redukcję aktywności niektórych enzymów CYP450 w wątrobie, zwiększając ekspozycję na wymienione poniżej substancje w osoczu: CYP1A2: 1,3-krotny wzrost Cmax oraz 3,1-krotny wzrost AUC0-µ kofeiny; CYP2D6: 2,0-krotny wzrost Cmax i 2,4-krotny wzrost AUC0-µ dekstrometorfanu; CYP2C19: 1,1-krotny wzrost Cmax i 1,6-krotny wzrost AUC0-µ omeprazolu; CYP3A4: 1,2-krotny wzrost Cmax i 1,5-krotny wzrost AUC0-µ midazolamu; CYP2C9: brak wpływu na ekspozycję na losartan. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2D6 w trakcie leczenia produktem leczniczym, ponieważ może on nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne bądź zmieniać profil zdarzeń niepożądanych. Należy rozważyć zmniejszenie dawkowania substratów CYP1A2 lub CYP2D6 zgodnie z zatwierdzonymi drukami informacyjnymi tych produktów.Ciąża i laktacjaBrak danych lub dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania giwosyranu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję wykazały występowanie toksyczności dla matek. Stosowanie tego produktu leczniczego w okresie ciąży można rozważać, uwzględniając oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu. Nie wiadomo, czy giwosyran przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie giwosyranu do mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Brak danych dotyczących wpływu giwosyranu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność u samców ani samic.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszane działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych giwosyranem to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (36%), nudności (32,4%) oraz zmęczenie (22,5%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia produktu leczniczego były podwyższona aktywność aminotransferaz (0,9%) i reakcja anafilaktyczna (0,9%). Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna; (często) nadwrażliwość. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) wzrost aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka (w tym świąd, egzema, rumień, wysypka, swędząca wysypka, pokrzywka). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (w tym wzrost stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej, przewlekła choroba nerek (zmniejszenie wartości eGFR), zaburzenia czynności nerek). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie. Badania kontrolujące czynność wątroby: w badaniu kontrolowanym placebo u 7 (14,6%) pacjentów leczonych giwosyranem i jednego (2,2%) pacjenta otrzymującego placebo wystąpił wzrost aktywności AlAT powyżej 3-krotności GGN. U 5 pacjentów leczonych giwosyranem wzrost aktywności aminotransferaz ustępował w miarę kontynuacji leczenia dawką 2,5 mg/kg mc. Zgodnie z protokołem w przypadku jednego pacjenta (z porfirią mieszaną) z aktywnością AlAT większą niż 8-krotność GGN przerwano leczenie, a u jednego pacjenta z aktywnością AlAT większą niż 5-krotność GGN leczenie przerwano, a następnie podawanie produktu leczniczego wznowiono w dawce 1,25 mg/kg mc. U obu pacjentów aktywność AlAT uległa normalizacji. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz prowadzonych metodą otwartej próby reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano u 36% pacjentów, przy czym reakcje te były zasadniczo łagodne lub umiarkowane, w większości przemijające i ustępowały bez leczenia. Do najczęściej zgłaszanych objawów należały rumień, ból i świąd. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w przypadku 7,8% iniekcji i nie doprowadziły do przerwania leczenia. U trzech (2,7%) pacjentów po podaniu kolejnej dawki wystąpiły pojedyncze, przemijające reakcje przypominające (ang. recall reactions) w postaci rumienia w miejscu podania poprzedniego wstrzyknięcia. Immunogenność: w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i badaniach prowadzonych metodą otwartej próby u 1 ze 111 (0,9%) pacjentów z AHP w trakcie leczenia giwosyranem pojawiły się przeciwciała przeciwlekowe (ang. ADA). Miana przeciwciał ADA były niskie i przejściowe, przy czym nie zaobserwowano dowodów na ich wpływ na skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetyczny i farmakodynamiczny profil produktu leczniczego.PrzedawkowanieNie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.DziałanieGiwosyran jest dwuniciowym małym interferującym kwasem rybonukleinowym (ang. siRNA), który w mechanizmie interferencji RNA powoduje w hepatocytach rozpad matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) syntazy kwasu aminolewulinowego typu 1 (ang. ALAS1), co prowadzi do zmniejszenia ilości indukowanego wątrobowego mRNA ALAS1 w kierunku prawidłowego poziomu. Skutkiem tego jest zmniejszenie stężenia we krwi neurotoksycznych produktów pośrednich, mianowicie kwasu aminolewulinowego (ang. ALA) i porfobilinogenu (ang. porphobilinogen) - kluczowych czynników przyczynowych napadów i innych objawów chorobowych AHP.Skład1 ml roztworu zawiera giwosyran sodowy w ilości odpowiadającej 189 mg giwosyranu. 1 fiol. zawiera 189 mg giwosyranu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]