WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u następujących populacji pacjentów: u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o mc. co najmniej 35 kg; u dzieci od 6 lat o mc. co najmniej 25 kg, u których nie można zastosować alternatywnych schematów leczenia z powodu występowania toksyczności.DawkowanieTerapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dorośli oraz pacjenci z grupy dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starsi o mc. co najmniej 25 kg. Należy przyjmować 1 tabl. raz/dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło mniej niż 18 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu i minęło więcej niż 18 h, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia produktu u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabl. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu. Niewydolność nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o mc. co najmniej 35 kg) z oszacowanym ClCr ł30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany ClCr zmniejszy się <30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany ClCr <15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem. W dniach wykonywania hemodializy, produkt należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu u pacjentów z oszacowanym ClCr w zakresie ł15 ml/min do <30 ml/min lub <15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci <12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci <18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z lekką (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci <6 lat lub o mc. < 25 kg. Dane nie są dostępne.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą: antagoniści receptora adrenergicznego a1: alfuzosyna; leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna; pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina; leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd; inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna; leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid; neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon; inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego; leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt. Dlatego nie należy podawać produktu równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą: leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina; leki przeciwprątkowe: ryfampicyna; produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościChociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Pacjenci z przewlekłym WZW typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. HBV). Przerwanie stosowania produktu u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka m-cy po zaprzestaniu leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia mc. nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku 1-szych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów przyjmujących produkt, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego stan kliniczny tych pacjentów powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości: mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru. Ogólnie należy unikać podawania produktu, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany ClCr <15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem. W badaniu produktu u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany ClCr <15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tyg., jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne. Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem. Produktu nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Produktu nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji. Należy unikać stosowania produktu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny. Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Genvoya oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. W badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym produkt był podawany 23 dzieciom zakażonym HIV-1, których średnia wieku wynosiła 10 lat (zakres 8-11 lat), średnia ekspozycja na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru była większa (20-80%) niż średnie ekspozycje osiągane u dorosłych. Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w II i III trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir. Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem nie należy rozpoczynać w okresie ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/tabl., to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem zgłaszano przypadki zawrotów głowy.InterakcjeProduktu nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego brak informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym z grupy PI i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy [NNRTI]). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, tenofowir dizoproksylu, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Elwitegrawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A mogą wpływać na ekspozycję na elwitegrawir. Równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia elwitegrawiru w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego produktu. Elwitegrawir może potencjalnie indukować CYP2C9 i/lub indukowalne enzymy glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. UGT); z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz jest również substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Produkty lecznicze, które hamują CYP3A, mogą zmniejszać klirens kobicystatu, co powoduje zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Produkty lecznicze, które są wysoce zależne od metabolizmu CYP3A i odznaczają się wysokiego stopnia metabolizmem 1-szego przejścia, są najbardziej podatne na znaczne zwiększenie ekspozycji, gdy są równocześnie podawane z kobicystatem. Kobicystat jest inhibitorem następujących białek transportujących: P-gp, białko oporności raka piersi (ang. BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. OATP) 1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielki. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i/lub równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które obniżają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i BCRP. Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Jednak po równoczesnym podawaniu z kobicystatem w produkcie zostaje osiągnięte niemal maksymalne hamowanie P-gp przez kobicystat, prowadząc do zwiększenia dostępności alafenamidu tenofowiru oraz ekspozycji porównywalnej do takiej jak po podaniu samego alafenamidu tenofowiru w dawce 25 mg. W związku z tym nie przewiduje się dalszego zwiększenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru po podaniu produktu Genvoya w przypadku stosowania w skojarzeniu z innym inhibitorem P-gp i/lub BCRP (np. ketokonazolem). Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo. Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji alafenamidu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi jest niewielki. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP in vitro. Do inhibitorów OATP i BCRP należy cyklosporyna. Równoczesne podawanie produktu i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z ryzykiem wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam). Równoczesne podawanie produktu i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, lomitapid, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, jest przeciwwskazane. Równoczesne podawanie produktu i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Kobicystat i alafenamid tenofowiru nie są inhibitorami ludzkiego UGT1A1 in vitro. Nie wiadomo, czy kobicystat, emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL.Ciąża i laktacjaPodczas stosowania produktu należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu lub emtrycytabiny, podawanych oddzielnie, na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu alafenamidu tenofowiru na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu. Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w II i III trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir. Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia. Nie wiadomo, czy elwitegrawir, kobicystat lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i/lub dzieci. Dlatego produktu nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią. Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności.Działania niepożądaneOcena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy z produktem oraz z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych przez 144 tyg. były: nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość - to działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Zaburzenia psychiczne: (często) niezwykłe sny; (niezbyt często) myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), depresja - to działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych z elwitegrawirem podawanym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia; (niezbyt często) niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy - to działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu oraz dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu, świąd, pokrzywka - to działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się stężenie lipidów i glukozy we krwi. U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Kobicystat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych. W badaniach klinicznych produktu zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 2 tyg. leczenia i nie zmieniało się przez 144 tyg. Po 144 tyg. leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych odnotowano średnią zmianę od początku badania wynoszącą 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 µmol/l). Średnie zwiększenie od początku badania w grupie otrzymującej produkt było mniejsze niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg, kobicystatem 150 mg, emtrycytabiną 200 mg i dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) w 144. tyg. (różnica -0,04, p < 0,001). W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w obu leczonych grupach w 144. tyg. odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. HDL) oraz triglicerydów. Mediana wzrostu tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tyg. większa w grupie leczonej produktem niż w grupie leczonej E/C/F/TDF (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany wobec wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144. tyg. wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej produktem i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy byli leczeni produktem, był podobny do profilu u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania produktu oceniano przez 48 tyg. u zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do <18 lat o mc. ł35 kg, którzy nie byli dotychczas leczeni (badanie GS-US-292-0106, n = 50) lub u których osiągnięto supresję wirusa (badanie GS-US-292-1515, n = 50) oraz u dzieci z supresją wirusa w wieku od 8 do <12 lat o mc. >25 kg (badanie GS-US-292-0106, n = 23). Bezpieczeństwo stosowania produktu u 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFRCG]: 30-69 ml/min) oceniano przez 144 tyg. w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112). Profil bezpieczeństwa produktu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Bezpieczeństwo stosowania produktu u 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFRCG <15 ml/min), przewlekle hemodializowanych oceniano przez 48 tyg. w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825). Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt. Bezpieczeństwo stosowania produktu oceniano u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tyg., którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący dizoproksyl tenofowiru u 69 z 72 pacjentów) na produkt. Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1.PrzedawkowanieW przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancje te można w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 h dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 h od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji ok. 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.DziałanieElwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. DNA) HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP) należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.Skład1 tabl. zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Komentarze
[ z 0]