WskazaniaLeczenie substytucyjne dorosłych, dzieci i młodzieży (0-18 lat) w następujących stanach: zespoły pierwotnych niedoborów odporności (PNO) z zaburzeniem wytwarzania przeciwciał, hipogammaglobulinemia i nawracające zakażenia bakteryjne u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, u których zawiodło profilaktyczne leczenie antybiotykami, hipogammaglobulinemia i nawracające zakażenia bakteryjne u pacjentów w fazie plateau szpiczaka mnogiego, którzy nie zareagowali na profilaktyczne uodparnianie przeciw pneumokokom, hipogammaglobulinemia u pacjentów po alogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (ang. HSCT), wrodzone AIDS z nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi, wcześniaki z małą masą urodzeniową. Immunomodulacja u dorosłych, dzieci i młodzieży (0-18 lat) w: pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. ITP) u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub przed zabiegiem chirurgicznym w celu skorygowania liczby płytek krwi, zespole Guillain-Barré, chorobie Kawasaki. Alogeniczny przeszczep szpiku.DawkowanieLeczenie substytucyjne należy rozpoczynać i monitorować pod opieką lekarza doświadczonego w leczeniu niedoborów odporności. Wielkość dawki i sposób dawkowania są zależne od wskazania. W leczeniu substytucyjnym może być konieczne indywidualne ustalenie dawki dla pacjenta w zależności od odpowiedzi farmakokinetycznej i klinicznej na produkt leczniczy. Poniższe schematy dawkowania podane są jako wskazówki. Sposób dawkowania powinien być tak dobrany, aby udało się osiągnąć poziom IgG (mierzony przed kolejnym podaniem produktu) co najmniej 5,0 – 6,0 g/l. Do wyrównania poziomu potrzebny jest okres 3-6 m-cy. Zalecana dawka początkowa to: 0,4 – 0,8 g/kg mc., a następnie 0,2 g/kg mc. co 3-4 tyg. Dawka wymagana do osiągnięcia poziomu IgG 5,0-6,0 g/l wynosi 0,2 – 0,8 g/kg mc./miesiąc. Po osiągnięciu stanu stabilnego, przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu leczniczego powinny wynosić od 3-4 tyg. Należy dokonywać oznaczania i oceny poziomu immunoglobuliny w zależności od częstości występowania zakażeń. W celu zmniejszenia częstości występowania zakażeń może być konieczne zwiększenie dawki w celu uzyskania wyższego poziomu immunoglobuliny. Hipogammaglobulinemia i nawracające zakażenia bakteryjne u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, u których zawiodło profilaktyczne leczenie antybiotykami; hipogammaglobulinemia i nawracające zakażenia bakteryjne u pacjentów w fazie plateau szpiczaka mnogiego, którzy nie zareagowali na profilaktyczne uodparnianie przeciw pneumokokom, dzieci i młodzież z wrodzonym AIDS i nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi: zalecana dawka wynosi 0,2–0,4 g/kg mc. co 3-4 tyg. W celu zapobiegania zakażeniom wtórnym u wcześniaków z małą masą urodzeniową, noworodkom w wieku poniżej 7 dni należy podać 0,5 g/kg mc. i taką samą dawkę tydzień później, a następnie kolejne 5 wlewów co 14 dni lub do momentu wypisania ze szpitala. W celu leczenia zakażeń i profilaktyki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, dawka jest ustalana indywidualnie. Zalecana dawka wynosi 0,2–0,4 g/kg co trzy do czterech tygodni. Należy utrzymywać stężenia minimalne powyżej 5 g/l. Pierwotna małopłytkowość immunologiczna: istnieją dwa możliwe schematy leczenia: 0,8–1 g/kg mc. w pierwszym dniu leczenia, dawkę można powtórzyć jeden raz w ciągu 3 dni, 0,4 g/kg mc. na dobę przez 2-5 dni. Leczenie można powtórzyć w przypadku nawrotu choroby. Zespół Guillain-Barré: 0,4 g/kg mc./dobę przez 5 dni. Zespół Kawasaki: należy podać 1,6 – 2,0 g/kg mc. w dawkach podzielonych przez 2 - 5 dni lub 2,0 g/kg mc. w jednorazowej dawce. Równocześnie należy podawać pacjentowi kwas acetylosalicylowy. Leczenie substytucyjne w zespołach pierwotnych niedoborów odporności: dawka początkowa: 0,4 – 0,8 g/kg mc. następnie: 0,2 – 0,8 g/kg mc - co 3-4 tyg. do uzyskania poziomu IgG co najmniej 5,0-6,0 g/l. Leczenie substytucyjne w zespołach wtórnych niedoborów odporności: 0,2 – 0,4 g/kg mc.: co 3 – 4 tygodnie do uzyskania poziomu IgG co najmniej 5,0 – 6,0 g/l. Wrodzony zespół AIDS: 0,2 – 0,4 g/kg mc.: co 3 – 4 tyg. Wcześniaki z małą masą urodzeniową (niemowlęta do 7 dnia życia): 0,5 g/kg mc - 2 wlewy w odstępie 1 tyg., a następnie kolejne 5 wlewów co 14 dni lub do czasu wypisu ze szpitala. Hipogammaglobulinemia (<4 g/l) u pacjentów po alogenicznym przeszczepie komórek macierzystych: 0,2 – 0,4 g/kg mc - co 3 – 4 tyg. do uzyskania poziomu IgG co najmniej 5,0 g/l. Leczenie zakażeń i profilaktyka choroby przeszczep przeciw gospodarzowi: raz na tydzień, zaczynając od 7 dnia przed i kontynuując do 3 m-cy po przeszczepie. Trwały niedobór wytwarzania przeciwciał - raz na miesiąc do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu przeciwciał. Immunomodulacja: pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP): 0,8 – 1,0 g/kg mc - pierwszego dnia, z możliwością powtórzenia w przeciągu 3 dni lub 0,4 g/kg mc./dobę - przez 2 – 5 dni. Zespół Guillain Barré: 0,4 g/kg mc./dobę - przez 5 dni. Choroba Kawasaki: 1,6 – 2,0 g/kg mc. - w kilku dawkach podzielonych przez 2 – 5 dni w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym lub 2,0 g/kg mc. - jako pojedyncza dawka w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0–18 lat) nie różni się od dawkowania u dorosłych, ponieważ w przypadku każdego ze wskazań, dawkowanie jest określane na podstawie mc i dostosowane do odpowiedzi klinicznej w stanach wymienionych powyżej.UwagiDo podawania dożylnego. Niektóre działania niepożądane, takie jak ból głowy i nagłe zaczerwienienie twarzy mogą być związane z szybkością infuzji. Zmniejszenie szybkości infuzji lub jej zatrzymanie zazwyczaj powoduje ustąpienie objawów. Wtedy infuzja może zostać wznowiona z szybkością, która nie spowoduje ponownego pojawienia się objawów. Jeśli jest to możliwe, zaleca się podawanie 10% roztworów gammaglobulin do żył zgięcia łokciowego. Może to zmniejszyć prawdopodobieństwo dyskomfortu, odczuwanego przez pacjenta w miejscu podania. Lek w postaci 5% roztworu (50 mg/ml) należy podawać dożylnie z początkową szybkością 0,5 ml/kg mc./h. Ogólnie zaleca się, aby u pacjentów rozpoczynających leczenie produktem lub przy zmianie immunoglobuliny dożylnej jednego wytwórcy na lek, rozpoczynać podawanie z najmniejszą szybkością, a następnie zwiększać ją do szybkości maksymalnej, jeśli pacjenci tolerują kilka wlewów podanych ze średnią szybkością. Produkt może być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań do uzyskania 5% (50 mg/ml) lub 10% (100 mg/ml) roztworu białka. Jeżeli wlew jest dobrze tolerowany, szybkość podawania można stopniowo zwiększać do wartości maksymalnej 4,0 ml/kg mc./godzinę. W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują podawanie 5% roztworu z szybkością 4 ml/kg/h, można rozpocząć podawanie roztworu 10% z początkową szybkością 0,5 ml/kg mc./h. Jeżeli nie wystąpią żadne objawy niepożądane szybkość wlewu można stopniowo zwiększać, maksymalnie do 8 ml/kg mc./h. W przypadku zmiany z roztworu 5% na 10 %, szybkość podawania roztworu 10% należy początkowo zmniejszyć tak, aby uzyskać porównywalną szybkość podawania białka IgG.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, nadwrażliwość na ludzkie immunoglobuliny, szczególnie u pacjentów posiadających przeciwciała przeciw IgA. Lek zawiera nie więcej niż 3 µg IgA na ml w 5% roztworze. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z potwierdzoną reakcją anafilaktyczną lub ciężką nadwrażliwością na produkt zawierający < 3 mikrogramy IgA na ml w 5% roztw.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności5% roztwór produktu leczniczego zawiera 21,7 mg glukozy na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów z utajoną cukrzycą, (u których mogłaby wystąpić przemijająca glikozuria), u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów na diecie z niską zawartością cukru. Informacje dotyczące ostrej niewydolności nerek, patrz poniżej. Wystąpienie niektórych poważnych działań niepożądanych może być związane z szybkością wlewu dożylnego. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości wlewu. W czasie podawania produktu, pacjent musi być pod stałą obserwacją. Niektóre działania niepożądane mogą występować częściej: w przypadku dużej szybkości wlewu, u pacjentów z hipo- lub agammaglobulinemią z niedoborem lub bez niedoboru IgA, u pacjentów z niedoborem odporności po raz pierwszy przyjmujących normalne ludzkie immunoglobuliny lub w rzadkich przypadkach, jeżeli zmieniono produkt immunoglobulin na inny, lub w przypadku długiej przerwy od ostatniego podania. W wielu przypadkach można uniknąć wystąpienia możliwych powikłań upewniając się, że: pacjenci nie są uczuleni na normalną ludzką immunoglobulinę, podając produkt po raz pierwszy w powolnym wlewie (0,5-1 ml/kg mc./godz.), w trakcie podawania produktu leczniczego pacjenci są pod wnikliwą obserwacją pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów. Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom, którzy otrzymują ludzkie immunoglobuliny po raz pierwszy, pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali inny dożylny produkt immunoglobulin (IVIg) lub gdy od ostatniego podania upłynął długi czas. W celu wykrycia potencjalnych oznak działań niepożądanych pacjenci ci powinni być obserwowani w trakcie pierwszego wlewu i przez godzinę od jego zakończenia. Wszyscy inni pacjenci powinni być obserwowani co najmniej przez 20 minut po podaniu produkt leczniczego, przed podaniem produktu leczniczego pacjentom chorym na cukrzycę jawną lub ukrytą z przejściową glukozurią oraz pacjentom na diecie z niską zawartością cukru uwzględniono zawartość glukozy w produkcie (maksymalna zawartość 0,4 g/g IgG). Podając dożylny produkt immunoglobulin IVIg należy u wszystkich pacjentów: zapewnić dostateczne nawodnienie pacjenta przed rozpoczęciem wlewu IVIg, monitorować ilość wydalanego moczu, monitorować poziom kreatyniny w surowicy, unikać jednoczesnego stosowania leków moczopędnych pętlowych. W przypadku wystąpienia objawów niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać wlew. Sposób postępowania zależy od rodzaju i ciężkości obserwowanych objawów ubocznych. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie lecznicze w takiej sytuacji. Prawdziwe objawy nadwrażliwości występują sporadycznie. Mogą pojawić się w bardzo rzadkich przypadkach niedoboru IgA z występowaniem przeciwciał przeciwko IgA. Ci pacjenci powinni być leczeni jedynie, gdy ich niedobór IgA jest związany z niedoborem immunologicznym, który powinien być leczony immunoglobulinami dożylnymi. Normalne ludzkie immunoglobuliny rzadko mogą wywołać reakcje anafilaktyczną ze spadkiem ciśnienia, nawet u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali leczenie tego typu produktami. U pacjentów, u których występują przeciwciała przeciwko IgA lub z niedoborem IgA, jako pierwotnej przyczyny niedoborów immunoglobulin, dla których jest wskazane leczenie IVIg, może występować zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznej. Anafilaksja po zastosowaniu produktu leczniczego była raportowana, nawet przy małej zawartości IgA. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka reakcja nadwrażliwości powinni otrzymywać ze szczególną ostrożnością i jedynie, gdy jest dostępna opieka medyczna stosowana w reakcjach zagrażających życiu. Istnieją kliniczne dowody potwierdzające związek pomiędzy leczeniem IVIg i epizodami zakrzepowymi i zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; przypuszcza się, że ich występowanie jest związane z relatywnym wzrostem lepkości krwi wskutek wysokiej podaży immunoglobulin u pacjentów z grup ryzyka. Należy zachować ostrożność, przepisując i podając wlewy dożylne IVIg u pacjentów z nadwagą oraz u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowych (podanymi w wywiadzie takie jak: miażdżyca naczyń, obecność licznych czynników ryzyka kardiologicznego, podeszły wiek, nieprawidłowa pojemność minutowa serca, rozpoznana lub podejrzewana nadlepkość krwi, na przykład podczas odwodnienia lub występowania paraprotein, chorób przebiegających z nadkrzepliwością, okresy długotrwałego unieruchomienia, otyłość, cukrzyca, nabyte lub wrodzone zaburzenia zakrzepowe, choroby naczyń, epizody zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe). U pacjentów z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych o charakterze zatorowo-zakrzepowym lek należy podawać z minimalną szybkością wlewu i w najmniejszej stosowanej dawce. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów przed podaniem produktu leczniczego. Pacjentów z ryzykiem nadmiernej lepkości krwi należy monitorować pod kątem oznak oraz objawów zakrzepicy oraz ocenić lepkość krwi. U pacjentów leczonych IVIg odnotowano przypadki ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących nerek. Obejmują one: ostrą niewydolność nerek, ostrą martwicę kanalików nerkowych, nefropatię kanalików bliższych i nerczycę osmotyczną. U większości pacjentów wykryto występowanie czynników ryzyka, takich jak: istniejąca niewydolność nerek, cukrzyca, hipowolemia, nadwaga, jednoczesne przyjmowanie leków uszkadzających czynność nerek (nefrotoksycznych), wiek powyżej 65 lat, posocznica, paraproteinemia. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek należy rozważyć przerwanie podawania dożylnych produktów immunoglobulin. Chociaż doniesienia o zaburzeniu czynności nerek i ostrej niewydolności nerek odnotowuje się podczas stosowania wielu dopuszczonych do obrotu dożylnych immunoglobulin, zawierających różne substancje pomocnicze takie jak sacharozę, glukozę i maltozę, znacznie częściej zdarza się to po zastosowaniu produktów zawierających sacharozę, jako stabilizator. U pacjentów z grup ryzyka można rozważać użycie produktów, które nie zawierają sacharozy. Lek nie zawiera sacharozy ani maltozy. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek, IVIg powinny być podawane z minimalną szybkością wlewu i w najmniejszej stosowanej dawce. U pacjentów otrzymujących IVIg notowano niekardiogenny obrzęk płuc (ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc — ang. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI). W związku z terapią IVIg (w tym produktem leczniczym Gammagard S/D) zgłaszano zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowych (ang. aseptic meningitis syndrome, AMS). Przerwanie terapii produktem IVIg może powodować remisję AMS w ciągu kilku dni bez następstw. Zespół z reguły rozpoczynał się w ciągu od kilku godzin do 2 dni po terapii produktem IVIg. W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego często stwierdza się pleocytozę do kilku tysięcy komórek na mm3 głównie granulocytów, oraz stężenia białka podwyższone do kilkuset mg/dl. AMS może występować częściej u kobiet. Lek zawiera przeciwciała grup krwi, które mogą działać jak hemolizyny i indukować w warunkach in vivo powlekanie krwinek czerwonych immunoglobulinami. Może to powodować dodatnią bezpośrednią reakcję antyglobulinową (test Coombsa). Niedokrwistość hemolityczna może rozwinąć się z opóźnieniem w konsekwencji leczenia produktem w związku ze zwiększoną sekwestracją czerwonych krwinek: zgłaszano ostrą hemolizę, związaną z hemolizą wewnątrznaczyniową. Następujące czynniki ryzyka mogą by związane z występowaniem hemolizy: duże dawki (pojedyncze podanie lub dawka podzielona na kilka dni) oraz grupa krwi inna niż grupa ,,0”. U pojedynczych pacjentów występowanie stanu zapalnego może zwiększać ryzyko hemolizy, ale jego rola w tym procesie nie jest pewna. U pacjentów otrzymujących leczenie produktem IVIg może pojawić się hiperproteinemia oraz zwiększona lepkość surowicy. Ilość sodu w maksymalnej dziennej dawce może wymiernie zwiększyć dzienną dopuszczalną dawkę sodu w diecie u pacjentów na diecie niskosodowej. U tych pacjentów, ilość sodu pochodzącą z produktu należy obliczyć i wziąć po uwagę określając ilość przyjmowanego sodu w diecie. Lek zawiera 0,85% NaCl tj. około 3340 mg sodu w litrze 5% roztworu. Pacjent o wadze 70 kg przyjmujący dawkę 1g/kg mc. (1,4 l) otrzymałby 4 676 mg sodu. Lek wytwarzany jest z ludzkiego osocza. Standardowe działania w celu zapobiegania zakażeniom w związku ze stosowaniem produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek bądź całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu produkcji w celu unieczynnienia / usunięcia wirusów. Pomimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Odnosi się to również do nieznanych lub niedawno wykrytych wirusów oraz innych patogenów, takich jak patogen choroby Creutzfeldt-Jakoba (CJD). Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów osłonkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także wirusów bezosłonkowych wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19. Doświadczenia kliniczne przemawiają za brakiem przypadków transmisji wirusa zapalenia wątroby typu A czy parwowirusa B19 podczas podawania produktu immunoglobulin; przypuszcza się, że zawartość przeciwciał ma istotny udział w ochronie przeciwko tym wirusom. Szczególnie zaleca się, aby po każdorazowym podaniu produktu odnotowywać nazwę i numer serii produktu, w celu możliwości powiązania pacjenta z daną serią produktu. Immunoglobuliny IVIg nie są wskazane u pacjentów z selektywnym niedoborem IgA, u których niedobór IgA stanowi jedyną nieprawidłowość. Po podaniu wlewu dożylnego immunoglobulin, przemijające zwiększenie poziomu we krwi różnorodnych biernie przeniesionych przeciwciał może skutkować fałszywie dodatnimi wynikami testów serologicznych, dotyczących np. WZW A, WZW B, odry i ospy wietrznej. Bierna transmisja przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów, np. antygenom A, B, D, może zakłócać wyniki niektórych testów serologicznych w kierunku przeciwciał reagujących z krwinkami czerwonymi, na przykład testu antyglobulinowego (testu Coombs’a). Podawanie ludzkich immunoglobulin może powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczania obecności beta-D-glukanów w surowicy w diagnostyce zakażeń grzybiczych; ten stan może się utrzymywać przez dłuższy czas po infuzji produktu. Niektóre działania niepożądane związane z produktem mogą pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci doświadczający podczas leczenia działań niepożądanych powinni poczekać na ich ustąpienie przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjePodanie ludzkich immunoglobulin może osłabiać immunogenność niektórych szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy, takie jak wirusy odry, różyczki, świnki i ospy wietrznej przez okres od 6 tygodni nawet do 3 m-cy. Szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane wirusy powinno być zatem przeprowadzane dopiero po 3 miesiącach od ostatniego podania produktu. W przypadku szczepionki przeciwko odrze skuteczność immunizacji może być osłabiona aż do roku. Dlatego też przed podaniem szczepionki przeciwko odrze należy sprawdzić u pacjenta poziom przeciwciał. Nie ma badań interakcji produktu leczniczego prowadzonych w grupie dzieci i młodzieży.Ciąża i laktacjaBezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone w badaniach klinicznych i dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kobietom w ciąży i matkom karmiącym. Wykazano, że produkty IVIg podawane matce przenikają przez łożysko, co nasila się podczas trzeciego trymestru ciąży. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem immunoglobulin sugeruje, że nie należy oczekiwać szkodliwego wpływu na przebieg ciąży ani na płód i noworodka. Immunoglobuliny są wydzielane do mleka matek karmiących i mogą uczestniczyć w ochronie noworodków przed patogenami przedostającymi się przez błony śluzowe. Doświadczenie kliniczne z immunoglobulinami sugeruje, że nie należy oczekiwać ich szkodliwego wpływu na płodność.PrzedawkowaniePrzedawkowanie może prowadzić do nadmiernego obciążenia ustroju płynami i wzrostu lepkości krwi, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka, w tym osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.DziałaniePreparat zawiera głównie niezmienione funkcjonalnie cząsteczki immunoglobuliny G (IgG) z szerokim zakresem przeciwciał przeciwko czynnikom zakaźnym.SkładLek występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztw. do infuzji, zawierającego 5 g; 10, g normalnej ludzkiej immunoglobuliny (IVIg) na fiolkę, w tym co najmniej 90% białka stanowi immunoglobulina G (IgG). Skład podklas IgG: IgG1 ł56,9%, IgG2 ł16,0%, IgG3 ł3,3%, IgG4 ł0,3%. Maksymalna zawartość immunoglobuliny A (IgA): nie więcej niż 3 µg na ml w 5% roztworze. Produkt leczniczy wytwarzany z ludzkiego osocza dawców.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Komentarze
[ z 0]