WskazaniaLek jest wskazany do stosowania u dorosłych, u których stwierdzono: objawowego raka podstawnokomórkowego z przerzutami; miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niespełniającego kryteriów leczenia chirurgicznego lub radioterapii.DawkowanieProdukt leczniczy powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w leczeniu choroby stanowiącej zatwierdzone wskazanie. Zalecana dawka: 1 kaps. 150 mg, przyjmowana raz/dobę. Pominięta dawka. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien zostać poinstruowany by nie przyjmować pominiętej dawki, lecz by przyjąć kolejną dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza. Okres leczenia. W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym było kontynuowane aż do wystąpienia progresji choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Możliwe było przerwanie leczenia na okres do 4 tyg., w zależności od indywidualnej tolerancji. Należy regularnie oceniać korzyści płynące z dalszego leczenia, uwzględniając fakt, że optymalny czas leczenia różni się u poszczególnych pacjentów. Osoby w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ł65 lat nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu. Spośród ogólnej liczby 138 pacjentów objętych 4 badaniami klinicznymi dotyczącymi zastosowania produktu leczniczego u chorych na zaawansowanego raka podstawnokomórkowego, w przybliżeniu 40% stanowili pacjenci w wieku ł65 lat, nie stwierdzono zasadniczych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania produktu pomiędzy tą grupą pacjentów i pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie oczekuje się, aby łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek wpływały na eliminację wismodegibu. W tej grupie pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ta populacja chorych wymaga starannego monitorowania w kierunku działań niepożądanych. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim określonym według kryteriów klasyfikacji zaburzeń wątroby National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG): łagodne: bilirubina całkowita (TB) ?GGN (górna granica normy), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) >GGN lub GGN UwagiProdukt przeznaczony jest do podawania doustnego. Kaps. muszą być połknięte w całości z wodą, wraz z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kaps. nie należy w żadnym przypadku otwierać, aby uniknąć niezamierzonej ekspozycji pacjentów i wykwalifikowanego personelu medycznego.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym nieprzestrzegające zaleceń Programu zapobiegania ciąży. Jednoczasowe stosowania dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościProdukt podawany kobiecie w ciąży może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe. Inhibitory szlaku zwanego „Hedgehog pathway”, do których należy wismodegib odznaczają się udowodnionym działaniem embriotoksycznym i/lub teratogennym u wielu gatunków zwierząt i mogą spowodować poważne zniekształcenia, w tym wady twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn. Produktu leczniczego bezwzględnie nie wolno stosować u kobiet w ciąży. Program zapobiegania ciąży definiuje kobietę w wieku rozrodczym jako: dojrzałą seksualnie osobę płci żeńskiej, która: miesiączkowała w dowolnym czasie w ciągu ostatnich 12 m-cy, nie została poddana histerektomii lub obustronnemu usunięciu jajników, lub u której nie rozpoznano klinicznie potwierdzonej nieodwracalnej przedwczesnej niewydolności jajników, nie stwierdzono u niej genotypu XY, zespołu Turnera lub agenezji macicy, przestanie miesiączkować po zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego, w tym leczenia produktem. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie przestrzegają zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży. Kobieta w wieku rozrodczym musi być świadoma, że: lek niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka, nie może przyjmować leku, jeśli jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę, musi uzyskać negatywny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przez wykwalifikowany personel medyczny, w okresie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem, w okresie prowadzenia leczenia musi co m-c uzyskiwać negatywny wynik testu ciążowego, nawet jeśli przestanie miesiączkować, nie może zajść w ciążę przyjmując produkt oraz przez okres 24 m-cy po zakończeniu terapii, musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji, podczas okresu przyjmowania produktu musi stosować 2 rekomendowane metody antykoncepcyjne, chyba, że zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencja), musi poinformować członka opiekującego się nią zespołu medycznego w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej przedstawionych zdarzeń w okresie leczenia lub podczas 24 m-cy po jego zakończeniu: pacjentka zajdzie w ciążę lub z dowolnego powodu podejrzewa, że może być w ciąży, w przypadku niewystąpienia oczekiwanego krwawienia miesięcznego, pacjentka przerwie stosowanie antykoncepcji i nie zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencji), jeśli zajdzie potrzeba zmiany metody antykoncepcji podczas leczenia; nie może karmić piersią w okresie leczenia produktem oraz przez okres 24 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Wismodegib przenika do nasienia. W celu uniknięcia potencjalnej ekspozycji płodu podczas ciąży, mężczyzna musi być świadomy, że: lek niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka, jeżeli mężczyzna podejmuje współżycie bez odpowiednich zabezpieczeń z ciężarną kobietą, zawsze musi stosować rekomendowaną antykoncepcję, jest zobowiązany poinformować lekarza prowadzącego w przypadku, gdy jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie stosowania przez niego produktu lub w okresie 2 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Obowiązkiem lekarza jest informowanie pacjentów/pacjentek, tak aby zrozumieli i zaakceptowali wszystkie warunki Programu zapobiegania ciąży. Pacjentki muszą stosować 2 rekomendowane metody antykoncepcji, włączając 1 metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres prowadzenia leczenia produktem i 24 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni muszą zawsze stosować prezerwatywę (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne), nawet jeżeli poddali się wcześniej zabiegowi wazektomii, podczas stosunków płciowych z partnerką, przez cały okres przyjmowania produktu oraz przez okres 2 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie nadzorowanego przez personel medyczny testu ciążowego, który przeprowadza członek zespołu prowadzącego leczenie, w okresie 7 dni przed włączeniem leczenia oraz co miesiąc podczas leczenia. Testy ciążowe powinny odznaczać się czułością wynoszącą co najmniej 25 mIU/ml zależnie od dostępności. U pacjentek, u których w czasie stosowania produktu wystąpi brak krwawień miesiączkowych, należy kontynuować wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych, dopóki trwa terapia. Początkowe przepisanie i wydanie produktu powinno mieć miejsce w okresie 7 dni od daty uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego. Przepisywanie produktu powinno być ograniczone do 28 dni terapii, kontynuacja leczenia wymaga ponownego przepisania produktu. Podmiot odpowiedzialny, w celu udzielenia dodatkowego wsparcia personelowi medycznemu oraz pacjentkom/pacjentom w uniknięciu ekspozycji zarodków i płodów na produkt, dostarczy materiały edukacyjne (Program zapobiegania ciąży) podkreślające ryzyko związane ze stosowaniem produktu. Wykazano, iż u zwierząt wismodegib wywołuje poważne nieodwracalne zmiany w rosnących zębach (degeneracja/martwica odontoblastów, tworzenie wypełnionych płynem torbieli w miazdze zębowej, skostnienie kanału korzenia zęba i krwawienie) oraz zamknięcie nasadowych płytek wzrostowych. Wspomniane wyniki wskazują na potencjalne ryzyko niskiego wzrostu i deformacji zębów u niemowląt i dzieci. Pacjenci nie powinni oddawać krwi w okresie leczenia produktem oraz przez 24 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas terapii produktem oraz 2 m-ce po jej zakończeniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina lub fenytoina), ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia stężenia leku w osoczu oraz zmniejszania skuteczności wismodegibu. U pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (BCC) istnieje zwiększone ryzyko rozwinięcia raka kolczystokomórkowego skóry (cuSCC). Jego przypadki odnotowano u chorych na zaawansowanego raka podstawnokomórkowego, leczonych produktem. Nie ustalono, czy występowanie raka kolczystokomórkowego skóry jest związane z terapią produktem. Z tego powodu należy rutynowo obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących produkt, a raka kolczystokomórkowego skóry należy leczyć zgodnie ze standardami. Pacjenci powinni być poinformowani, że nie wolno przekazywać tego produktu leczniczego innym osobom oraz że wszelkie niewykorzystane kaps. po zakończeniu terapii powinny zostać natychmiast usunięte przez pacjenta zgodnie z obowiązującymi przepisami (jeżeli dotyczy, np. poprzez zwrot kaps. farmaceucie lub lekarzowi). Kaps. zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem aktywności enzymu - laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/dawkę, a zatem jest zasadniczo pozbawiony sodu. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeProdukty lecznicze zmieniające wartość pH górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 oraz substancje zobojętniające) mogą zmienić rozpuszczalność wismodegibu i zmniejszyć jego biodostępność. Jednakże, nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących wpływu substancji zmieniających pH w żołądku na ogólnoustrojową ekspozycję na wismodegib. Zwiększenie dawki wismodegibu w przypadku jednoczesnego podawania z wymienionymi substancjami prawdopodobnie nie zrównoważy zredukowanej ekspozycji. W przypadku jednoczesnego podawania wismodegibu z inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2 oraz substancjami zobojętniającymi ogólnoustrojowa ekspozycja na wismodegib może ulec zmniejszeniu, jej wpływ na skuteczność wismodegibu jest nieznany. U pacjentów z achlorhydrią może wystąpić podobne zjawisko. Badania w warunkach in vitro wskazują, iż wismodegib jest substratem transportera wypływu, P-glikoproteiny (P-gp) i metabolizujących produkt enzymów CYP2C9 i CYP3A4. W przypadku podawania wismodegibu wraz z produktami leczniczymi hamującymi funkcję P-gp (np. klarytromycyna, erytromycyną, azytromycyną, werapamil, cyklosporyna) CYP2C9 (amiodaron, flukonazol lub mikonazol) lub CYP3A4 (boceprewir, klarytromycyna, koniwaptan, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, nelfinawir pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna lub worykonazol) ogólnoustrojowa ekspozycja na wismodegib oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z wismodegibem może ulec zwiększeniu. Jeśli wismodegib jest stosowany jednocześnie z substancjami indukującymi CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec) ekspozycja na wismodegib może ulec zmniejszeniu. Wyniki badań interakcji lek-lek przeprowadzone z udziałem pacjentów chorych na raka wykazały, że ekspozycja układowa etynyloestradiolu i noretyndronu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z wismodegibem. Niemniej jednak, powyższe badanie trwało jedynie 7 dni i nie można wykluczyć, że wismodegib stosowany przez dłuższy czas jest induktorem enzymów metabolizujących steroidy antykoncepcyjne. Indukcja może prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na steroidy antykoncepcyjne, a zatem do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji. Badania in vitro wskazują, że wismodegib może potencjalnie wykazywać działanie hamujące białko oporności raka piersi (ang. BCRP). Dane z interakcji in vivo nie są dostępne. Nie można wykluczyć, że wismodegib może powodować zwiększenie stężenia produktów leczniczych takich jak rozuwastatyna, topotekan i sulfasalazyna transportowanych przez to białko. Jednoczesne podanie powinno być przeprowadzone z zachowaniem ostrożności, może być konieczne dostosowanie dawki. In vitro, CYP2C8 był najwrażliwszą na hamujące działanie wismodegibu izoformą CYP. Jednakże, wyniki badania dotyczącego interakcji międzylekowych przeprowadzonego u pacjentów z nowotworem wykazały, iż ogólnoustrojowa ekspozycja na rozyglitazon (substrat CYP2C8) nie podlega modyfikacji w przypadku jednoczesnego podania z wismodegibem. Dlatego można wykluczyć inhibicję enzymów CYP przez wismodegib in vivo.Ciąża i laktacjaZ powodu istniejącego ryzyka obumarcia zarodka lub płodu oraz ryzyka wystąpienia ciężkich wad rozwojowych spowodowanych przez wismodegib, kobiety przyjmujące produkt mogą być w ciąży lub zachodzić w ciążę w okresie leczenia oraz przez okres 24 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym nieprzestrzegających wymagań Programu zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, niewystąpienia krwawienia miesięcznego lub spowodowanych dowolnymi przyczynami podejrzeń pacjentki, iż może być w ciąży, pacjentka musi natychmiast poinformować lekarza prowadzącego. Trwały brak miesiączki w czasie terapii produktem powinien być traktowany jako ciąża, aż do czasu oceny medycznej i potwierdzenia rozpoznania. Kobieta w wieku rozrodczym musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji. Musi ona stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, w tym jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres trwania leczenia i 24 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobieta w wieku rozrodczym, u której występują nieregularne krwawienia miesięczne lub wystąpił brak miesiączki, musi przestrzegać wszystkich zasad skutecznej antykoncepcji. Wismodegib przenika do nasienia. W celu uniknięcia potencjalnej ekspozycji płodu podczas ciąży, mężczyzna musi zawsze stosować prezerwatywę (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne), nawet jeśli wcześniej poddał się zabiegowi wazektomii, podczas stosunków płciowych z partnerką, przez cały okres przyjmowania produktu oraz przez okres 2 m-cy po zakończeniu leczenia. Rekomendowane formy wysoce skutecznych metod: zastrzyki hormonalne w postaci depot, wkładka wewnątrzmaciczna (ang. IUD). Rekomendowane formy barierowych metod antykoncepcji: dowolna prezerwatywa dla mężczyzn (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne), metoda barierowa stosowana dopochwowo (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne). Produkt może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe w przypadku podania ciężarnej kobiecie. Wykazano, iż inhibitory szlaku zwanego „hedgehog pathway", do których należy wismodegib, charakteryzują się embriotoksycznym i/lub teratogennym działaniem u wielu gatunków zwierząt oraz mogą spowodować ciężkie zniekształcenia, włączając nieprawidłowości budowy twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn. W przypadku ciąży pacjentki leczonej produktem należy natychmiast przerwać terapię. Ilość wismodegibu wydzielanego w mleku kobiecym nie jest znana. Z powodu potencjalnego ryzyka wywołania ciężkich wad rozwojowych, kobiety nie mogą karmić piersią przez okres przyjmowania Erivedge oraz przez okres 24 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki. Nie przeprowadzono badań klinicznych poświęconych ocenie wpływu produktu na płodność. Jednakże, dane uzyskane z badań na szczurach i psach wskazują, że leczenie produktem może mieć nieodwracalny, niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn i kobiet. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z udziałem kobiet w wieku rozrodczym obserwowano występowanie braku miesiączki (amenorrhea). Przed rozpoczęciem terapii produktem należy omówić z kobietami w wieku rozrodczym możliwe strategie zachowania płodności.Działania niepożądaneNajczęściej występujące działania niepożądane leku (ADR) występujące u ł30% pacjentów obejmowały: skurcze mięśni (74,6%), łysienie (65,2%), zaburzenia smaku (57,2%), zmniejszenie mc. (48,6%), zmęczenie (44,9%) i nudności (34,8%). Bezpieczeństwo stosowania produktu zostało ocenione w badaniach klinicznych z udziałem 138 chorych na zaawansowanego raka podstawnokomórkowego (ang. aBCC), zarówno w stadium rozsiewu (mBCC), jak i miejscowo zaawansowanego (laBCC). W 4 badaniach klinicznych fazy I i II, prowadzonych metodą otwartej próby, pacjenci otrzymali przynajmniej 1 dawkę monoterapii leku wynoszącą ł150 mg. Dawki >150 mg nie prowadziły do zwiększenia stężenia w osoczu w prowadzonych badaniach klinicznych, pacjenci przyjmujący dawki >150 mg zostali ujęci w przedstawianej analizie. Zasadniczo zaobserwowany profil bezpieczeństwa był spójny zarówno w przypadkach raka podstawnokomórkowego z przerzutami, jak i w przypadkach miejscowo zaawansowanego BCC. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hiponatremia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, brak smaku; (często) zmniejszone odczuwanie smaku. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka, zaparcia, wymioty; (często) niestrawność, bóle w nadbrzuszu, ból brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, świąd; (często) wysypka, utrata rzęs (brwi), nieprawidłowy wzrost włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) skurcze mięśni; (często) bóle stawów; (często) bóle kończyn, bóle pleców, bóle w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego, bóle mięśni, bóle bocznej części tułowia, bóle mięśniowo-szkieletowe. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) brak miesiączki (Amenorrhea). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmniejszenie mc., uczucie zmęczenia; (często) ból, osłabienie.PrzedawkowanieLek był stosowany w dawkach 3,6 x większych, niż rekomendowana dawka 150 mg dziennie. W powyższych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia stężenia wismodegibu w osoczu lub toksyczności.DziałanieWismodegib jest dostępnym po podaniu doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem szlaku Hedgehog (ang. Hedgehog pathway). Przekazywanie sygnałów szlakiem Hedgehog poprzez białko SMO (ang. Smoothened transmembrane protein) prowadzi do aktywacji i lokalizacji w jądrze komórkowym czynników transkrypcyjnych GLI (Glioma-Associated Oncogene) oraz indukcji docelowych genów szlaku Hedgehog. Wiele z tych genów odgrywa rolę w proliferacji, przeżyciu oraz różnicowaniu komórek. Wismodegib wiąże się z białkiem SMO i hamuje jego funkcję, tym samym prowadząc do zablokowania transdukcji sygnału przekazywanego szlakiem Hedgehog.Skład1 kaps. twarda zawiera 150 mg wismodegibu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]