WskazaniaDorośli. Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) u osób dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby i stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością AlAT i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i/lub zwłóknieniem wątroby; niewyrównaną czynnością wątroby. Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów pacjentów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło efektów. Dzieci i młodzież. Leczenie przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży wieku 2-18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikację wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i/lub zwłóknienie wątroby. Co do decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży.DawkowanieLeczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Wyrównana czynność wątroby. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz/dobę, podawana z jedzeniem lub bez jedzenia. Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz/dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 h przed posiłkiem i ponad 2 h po posiłku). W przypadku obecności mutacji LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapi. Niewyrównana czynność wątroby. Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby wynosi 1 mg raz/dobę i należy ją podawać na pusty żołądek (ponad 2 h przed posiłkiem a ponad 2 h po posiłku). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną - szczegóły patrz ChPL.Czas trwania leczenia. Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zaprzestanie terapii można rozważyć w następujących przypadkach: u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 m-cy po uzyskaniu serokonwersji antygenu HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 m-cy) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia; u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub z marskością wątroby. Dzieci i młodzież. W celu właściwego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest produkt leczniczy w postaci tabl. powlekanych o mocy 0,5 mg, a dla dawek mniejszych niż 0,5 mg może być dostępny produkt leczniczy w postaci roztworu doustnego. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym z pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B. Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 m-cy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 m-cy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieciom i młodzieży o mc. co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci 1 tabl. 0,5 mg z jedzeniem lub bez jedzenia. Dzieciom i młodzieży o mc. mniejszej niż 32,6 kg można podać roztw. doustny. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży. Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach: u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 m-cy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji antygenu HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3-6 m-cy) lub do uzyskania serokonwersji antygenu HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy; u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji antygenu HBs lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu leczniczego w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do czynności nerek pacjenta. Płeć i rasa. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Zaburzenia czynności nerek. Klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny. Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej stosując roztw. doustny entekawiru zgodnie z poniższymi danymi. Zamiennie, w przypadku gdy roztw. doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy uważnie kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów. ClCr ł50 ml/min: 0,5 mg raz/dobę. ClCr 30-49 ml/min: 0,25 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 48 h. ClCr 10-29 ml/min: 0,15 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 72 h. ClCr <10 hemodializa lub CAPD: 0,05 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 5 do 7 dni. Brak odpowiedzi na lamiwudynę lub niewyrównana czynność. ClCr ł50 ml/min: 1 mg raz/dobę. ClCr 30-49 ml/min: 0,5 mg raz/dobę. ClCr 10-29 ml/min: 0,3 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 48 h. ClCr <10 hemodializa lub CAPD: 0,1 mg raz/dobę lub 0,5 mg co 72 h. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNie jest zalecana zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Proponowane modyfikacje dawkowania oparte są na ekstrapolacji ograniczonych danych, a bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tych dawek nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie aktywności AlAT w surowicy w miarę zmniejszania się stężenia DNA wirusa HBV. U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4-5 tyg. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Opisywano jednakże ciężkie przypadki zaostrzenia choroby, także kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tyg. W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Przez okres przynajmniej 6 m-cy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować czynność wątroby, na podstawie parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Jeśli to konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Także pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą być obciążeni wyższym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować stan kliniczny i parametry laboratoryjne w tej populacji pacjentów. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez hipoksemii), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir należy do analogów nukleozydów, nie można wykluczyć takiego ryzyka. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowne zwiększenie aktywności aminotransferaz, postępująca hepatomegalia lub kwasica metaboliczna/mleczanowa o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi czynnikami ryzyka wystąpienia chorób wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami aktywności AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U małego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów zakażonych szczepami HBV opornymi na lamiwudynę prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir jest większe niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nieodpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z suboptymalną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tyg. leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne powikłania podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ł 8,0 log10 j.m./ml. Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych wirusami HIV i HBV, którzy nie otrzymywali jednocześnie skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u pacjentów zakażonych wirusem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusami HIV i HBV, którzy nie otrzymują terapii HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia wirusem HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Entekawir badano u 68 osób dorosłych zakażonych wirusami HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, z niską liczbą komórek CD4 (< 200 komórek/mm3). Należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa HBV na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Każda tabl. zawierająca dobową dawkę tego produktu leczniczego wynoszącą 0,5 mg zawiera także 121 mg laktozy, a każda tabl. zawierająca dobową dawkę tego produktu leczniczego wynoszącą 1 mg zawiera 242 mg laktozy. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność to często występujące objawy niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.InterakcjePonieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z takimi produktami leczniczymi. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450). Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacjaBiorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcyjne. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania wysokich dawek. Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia wirusem HBV z matki na noworodka. Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Nie wiadomo, czy entekawir przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt. Podczas leczenia produktem leczniczym należy przerwać karmienie piersią. Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzeń płodności.Działania niepożądaneW badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej stwierdzane działania niepożądane, o dowolnym nasileniu, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem. Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i 4 badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tyg. Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg/dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tyg.), entekawiru w dawce 1 mg/dobę (183 nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tyg.) i lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcja anafilaktoidalna. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy, senność. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wymioty, biegunka, nudności, objawy dyspeptyczne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, łysienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub ekspozycją na leki. Leczenie trwające ponad 48 tyg.: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tyg., nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% pacjentów, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach obejmujących pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w trakcie leczenia przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w trakcie leczenia przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tyg. U większości wzrost aktywności AlAT ustępowało w miarę kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ł2 log10/ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. U pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby. W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% pacjentów otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)]. U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23-24 tyg. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir, natomiast nie obserwowano tego zjawiska u żadnego z pacjentów otrzymujących lamiwudynę, przy czym obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch trwających badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem wirusem HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). Badania te dostarczyły dotychczas danych uzyskanych w grupie 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tyg. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych. Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Do tyg. 48 włącznie u pacjentów leczonych entekawirem stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany odsetek zgonów w badaniu wyniósł 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowana częstość występowania raka wątrobowokomórkowego (HCC) w badaniu wyniosła 12% (12/102). Ciężkie zdarzenia niepożądane na ogół dotyczyły wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. U pacjentów z wysokimi wartościami punktacji w klasyfikacji CTP na początku badania ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych było większe. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: do 48. tyg. włącznie u żadnego z pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, leczonych entekawirem nie stwierdzono zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej, a u 1% pacjentów stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie wyższą od wartości początkowej u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 - u 20%. Profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusami HIV i HBV, otrzymujących terapię HAART (ang. highly active antiretroviral therapy - wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych tylko wirusem HBV. Nie stwierdza się wyraźnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (» 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (» 5% pacjentów w wieku >65 lat).PrzedawkowanieDoświadczenie z przypadkami przedawkowania entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, które otrzymały do 40 mg jednorazowo. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające.DziałanieEntekawir, analog guanozyny, wykazujący działanie hamujące polimerazę HBV, ulega wydajnej fosforylacji do aktywnej postaci trójfosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy T0,5 wynosi 15 h. Przez konkurowanie z naturalnym substratem - trójfosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje 3 działania polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego informacyjnego RNA i (3) synteza dodatniej nici DNA wirusa HBV. Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA wirusa HBV wynosi 0,0012 µM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowych polimeraz DNA a, b, d z wartościami stałej Ki wynoszącymi 18-40 µM. Ponadto ekspozycja na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę g ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki >160 µM).Skład1 tabl. zawiera 0,5 mg lub 10 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego).
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]