WskazaniaProdukt jest wskazany w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa). Produkt jest wskazany w leczeniu chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Produkt jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny. Produkt w skojarzeniu z docetakselem wskazany jest w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. Produkt jest również wskazany w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.DawkowanieKapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie 1. cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od pc. dla dawek początkowych 1250 mg/m2 pc. oraz 1000 mg/m2 pc., szczegóły patrz ChPL. Monoterapia. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi. W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m2 pc. podawana 2x/dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m2 pc.) przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 m-cy. Leczenie skojarzone. Rak okrężnicy oraz rak żołądka. W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800-1000 mg/m2 pc, przy podawaniu 2x/dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m2 pc. 2x/dobę przy podawaniu bez przerwy. W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m2 pc. podawana 2x/dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z
pisem zawartym w ChPL cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami ChPL oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 m-cy. Rak piersi. W przypadku skojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m2 pc. 2x/dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w 1 godz. wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tyg. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w ChPL docetakselu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia. Zalecenia ogólne. Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i/lub dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tyg. lub terapii ciągłej). 1. stopień toksyczności: dawkowanie bez zmian. 2. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu: przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 100% dawki; 2-gie wystąpienie objawu: przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 75% dawki; 3-cie wystąpienie objawu: przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 4-te wystąpienie objawu: odstawić lek na stałe. 3. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu: przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 75% dawki; 2-gie wystąpienie objawu: przerwać leczenie do jego ustąpienia do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 3-cie wystąpienie objawu: odstawić lek na stałe. 4. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu: odstawić lek na stałe lub jeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, wtedy podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 2-gie wystąpienie objawu: odstawić lek na stałe. Hematologia. Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 109/l i/lub liczbą trombocytów <100 x 109/l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili <1,0 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi <75 x 109/l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tyg. w połączeniu z innymi produktami leczniczymi. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tyg. w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami ChPL stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np. neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) leczniczy(-e) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami ChPL w kombinacji. Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych. Zaburzenia czynności wątroby. Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m2. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m2. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (ClCr 51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku. Jeśli obliczony ClCr zmniejszy się podczas leczenia <30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym. Pacjenci w wieku podeszłym. W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ł60 lat, niż u pacjentów młodszych. Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów ł60 lat. W leczeniu skojarzonym z docetakselem: u pacjentów >60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia. W przypadku pacjentów >60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m2 pc. 2x/dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów >60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m2 pc. 2x/dobę. Dzieci i młodzież. Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi.UwagiKapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy, doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Produkt powinien być połknięty i popity wodą w ciągu 30 minut po posiłku. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi postęp choroby lub objawy znacznej nietolerancji leku.PrzeciwwskazaniaWywiad obciążony ciężkimi i nietypowymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami. Nadwrażliwość na kapecytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub fluorouracyl. Wiadomy niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD). Okres ciąży i laktacji. Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia. Ciężką niewydolność wątroby. Ciężka niewydolność nerek (ClCr poniżej 30 ml/min). Leczenie sorywudyną lub jej analogami np. brywudyną. Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościDziałania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują: biegunkę, bóle brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być obniżone. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunka II° (wg NCIC CTC) oznacza 4-6 wypróżnień/dobę lub wypróżnienia w nocy, III° oznacza 7-9 wypróżnień/dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania. Biegunka IV° oznacza ł10 wypróżnień/dobę lub biegunkę krwawą, lub konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki. Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. W przypadku wystąpienia odwodnienia II° (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia I jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia II to bolesny rumień i obrzęk rąk i/lub stóp i/lub dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta. Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia III to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i/lub stóp i/lub ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia II lub III podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia I. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu III, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cis-platyną nie zaleca się stosowania wit. B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową. Hipo - lub hiperkalcemię opisywano u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do OUN lub neuropatii. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną. W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 x GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 x GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się Ł3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się Ł2,5 x GGN. Działania niepożądane stopnia III lub IV u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (ClCr 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej. Jako, że produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Kapecytabina ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.InterakcjeBadania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych. Interakcje z innymi lekami. Substraty cytochromu P-450 2C9: poza badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych badań dotyczących interakcji lekowych miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9 (np. fenytoiną). Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny: opisano zaburzenia krzepnięcia i/lub krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną jednocześnie i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku m-cy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego m-ca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Fenytoina: w pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas foliowy: wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu foliowego wykazały, że kwas foliowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas foliowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maks. dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m2 pc./dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m2 pc./dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie 2x/dobę). Sorywudyna i pochodne: opisano istotną klinicznie interakcję między sorywudyną i 5-FU wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez sorywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też kapecytabiny nie wolno stosować jednocześnie z sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna. Należy zachować odstęp co najmniej 4 tyg. pomiędzy zakończeniem leczenia sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzono niewielki wzrost stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurinol: obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną. Interferon a: maks. tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z interferonem a2a (3 mln. j.m./m2 pc./dobę) wynosiła 2000 mg/m2 pc./dobę, w porównaniu do 3000 mg/m2 pc./dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii. Radioterapia: maks. tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m2/dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m2/dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie 6-tyg. kursu radioterapii. Oksaliplatyna: nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Bewacyzumab: nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Interakcje z pokarmem. We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu 30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny.Ciąża i laktacjaKobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu.W trakcie leczenie powinno się stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka. Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży. Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną. Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne produktu leczniczego dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności.Działania niepożądaneOgólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest oparty na danych pochodzących od ponad 3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Do najczęściej zgłaszanych i/lub istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość. Działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z 3 dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796). Każde działanie niepożądane leku
zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania
w analizie łącznej danych. Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia wirusem opryszczki, zapalenia nosogardła, zakażenia dolnych dróg oddechowych; (niezbyt często) posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie migdałków, zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, grypa, nieżyt żołądkowojelitowy, zakażenia grzybicze, zakażenia, ropień zęba. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone: (niezbyt często) łuszczak. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, niedokrwistość; (niezbyt często) gorączka neutropeniczna, pancytopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zwiększenie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany)/zwiększony czas protrombinowy. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (często) odwodnienie, zmniejszenie mc.; (niezbyt często) cukrzyca, hipokaliemia, zaburzenia łaknienia, niedożywienie, hipertriglicerydemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, depresja; (niezbyt często) stan splątania, napady paniki, nastrój przygnębienia, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy, letarg, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; (niezbyt często) afazja, pogorszenie pamięci, ataksja, omdlenia, zaburzenia równowagi, zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka: (często) zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek, podrażnienie oka; (niezbyt często) zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, bóle uszu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu, tachykardia, tachykardia zatokowa, kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) zakrzepowe zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, wybroczyny punkcikowate, niedociśnienie, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, krwawienie z nosa, kaszel, płynotok; (niezbyt często) zatorowość płucna, odma płucna, krwioplucie, astma, duszność wysiłkowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, zapalenie jamy ustnej, bóle brzucha; (często) krwawienie z przewodu pokarmowego, zaparcia, bóle w górnej części brzucha, objawy dyspeptyczne, wzdęcia, suchość w ustach, luźne stolce; (niezbyt często) niedrożność jelit, wodobrzusze, zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, bóle w dolnej części brzucha, zapalenie przełyku, uczucie dyskomfortu w obrębie brzucha, refluks żołądkowoprzełykowy, zapalenie okrężnicy, krew w stolcu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia, odchylenia wyników testów wątrobowych; (niezbyt często) żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej; (często) wysypka, łysienie, rumień, suchość skóry, świąd, hiperpigmentacja skóry, wysypka plamista, łuszczenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie paznokci; (niezbyt często) pęcherz,owrzodzenie skóry, wysypka, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości na światło, rumień dłoniowy, obrzęk twarzy, plamica, nawrót objawów popromiennych po kolejnym podaniu leku. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle kończyn, bóle pleców, bóle stawów; (niezbyt często) obrzęk stawów, bóle kości, bóle twarzy, sztywność mięśniowoszkieletowa, osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) wodonercze, nietrzymanie moczu, krwiomocz, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwawienia z narządów rodnych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, astenia; (często) gorączka, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) obrzęki, dreszcze, objawy grypopodobne, sztywnienie mięśni, zwiększenie temperatury ciała. Działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii. Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo po monoterapii innymi produktami leczniczymi użytymi w leczeniu skojarzonym (w literaturze i/lub w odpowiedniej ChPL). Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny. Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) półpasiec, zakażenie układu moczowego, kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych, nieżyt nosa, grypa, zakażenie, opryszczka wargowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość; (często) depresja szpiku kostnego, gorączka neutropeniczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (często) hipokalemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne: (często) zaburzenia snu, niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nieprawidłowe odczuwanie smaku, bóle głowy; (często) neurotoksyczność, drżenia, nerwoból, reakcje nadwrażliwości, niedoczulica. Zaburzenia oka: (bardzo często) nadmierne łzawienie; (często) zaburzenia widzenia, zespół suchego oka, ból oka, zaburzenie widzenia, nieostre widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne, niedosłuch. Zaburzenia serca: (często) migotanie przedsionków, niedokrwienie/zawał serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) obrzęki kończyn dolnych, nadciśnienie tętnicze, zatorowość i zakrzepica; (często) uderzenia gorąca, hipotonia, przełom nadciśnieniowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, zapalenie żyły. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) ból gardła, zaburzenia czucia w obrębie gardła; (często) czkawka, ból gardła i krtani, dysfonia. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcia, niestrawność; (często) krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie żołądka, powiększenie obwodu brzucha, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa, ból w jamie ustnej, zaburzenia połykania, krwawienie z odbytnicy, bóle w podbrzuszu, pieczenie w jamie ustnej, zaburzenia czucia w okolicy ust, niedoczulica okolicy ust, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, zaburzenia dotyczące paznokci; (często) nadmierna potliwość, wysypka rumieniowa, pokrzywka, poty nocne. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn; (często) ból szczęki, skurcze mięśni, szczękościsk, osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz, białkomocz, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, bolesne oddawanie moczu (dyzuria). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku: (bardzo często) gorączka, osłabienie, senność, nietolerancja temperatur; (często) zapalenie błony śluzowej, bóle kończyn, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka, reakcja związana z podaniem wlewu, reakcja w miejscu iniekcji, ból w miejscu podania wlewu, ból w miejscu iniekcji. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenia, szczegóły dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL. Zestawienie zdarzeń związanych z kapecytabiną zaraportowanych po wprowadzeniu do obrotu. Zaburzenia oka: (rzadko) zwężenie przewodu łzowego, zaburzenia rogówki, zapalenie rogówki, punktowe zapalenie rogówki. Zaburzenia serca: (rzadko) migotanie komór, wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes i bradykardia, skurcz naczyń. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) niewydolność wątroby oraz cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) toczeń rumieniowaty skórny. W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m2 2x/dobę w dniach 1-14 co 3 tyg., w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła 53-60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/docetakselu częstość ta wynosiła 63%. W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m2 podawanej 2x/dobę w dniach 1-14 co 3 tyg. w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła 22-30%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i/lub odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 (95% CI 201,288) dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w 1-szych 6 tyg., zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tyg.), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ł1). Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tyg.), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w 1-szych 6 tyg. Oprócz działań niepożądanych opisanych powyżej, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze komorowe. Oprócz działań niepożądanych opisanych powyżej, połączona analiza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ł60 lat leczonych kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem wykazała zwiększenie częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia III i IV oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ł60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia III i IV w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie 1-szych 2 cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.PrzedawkowanieObjawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.DziałanieKapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-FU. Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych. Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.Skład1 tabl. powl. zawiera 150 mg, 300 mg lub 500 mg kapecytabiny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Upośledza !
Komentarze
[ z 0]