WskazaniaLeczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych, a po otrzymaniu wyników tych badań w razie konieczności zmodyfikować terapię. Kryptokokoza, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych i zakażenia o innych lokalizacjach (np. płuca, skóra). Leczenie można prowadzić u pacjentów z wydolnym układem immunologicznym, jak i u osób z AIDS, po przeszczepach narządowych oraz leczonych lekami immunosupresyjnymi z innych powodów. Flukonazol można stosować w leczeniu podtrzymującym w zapobieganiu nawrotom zakażenia kryptokokowego u pacjentów z AIDS. Układowa kandydoza, w tym z zakażeniem krwi, rozsiana kandydoza i inne postacie inwazyjnego zakażenia drożdżakami. Można tu zaliczyć zakażenie otrzewnej, wsierdzia, oka, dróg oddechowych i moczowych. Flukonazolem można leczyć pacjentów z chorobą nowotworową, pacjentów leczonych w oddziałach intensywnej opieki medycznej, pacjentów otrzymujących leczenie cytotoksyczne lub immunosupresyjne, jak również obciążonych innymi czynnikami sprzyjającymi zakażeniu drożdżakami. Drożdżakowe zakażenie błon śluzowych. Należą tu zakażenia jamy ustnej, gardła, przełyku, nieinwazyjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, występowanie drożdżaków w moczu, zakażenia błon śluzowych i skóry, drożdżakowe oraz przewlekłe zakażenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych). Terapii można poddawać pacjentów z prawidłową i osłabioną czynnością układu immunologicznego. Produkt stosuje się także w zapobieganiu nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła u pacjentów z AIDS. Zapobieganie zakażeniom grzybiczym u pacjentów z nowotworami złośliwymi, narażonych na tego rodzaju zakażenia ze względu na leczenie cytotoksyczne lub stosowanie radioterapii. Produktu nie należy stosować w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy.DawkowanieDawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli. Kryptokokoza. Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych. Dawka nasycająca: 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 200-400 mg raz/dobę. Zwykle 6-8 tyg. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów. 200 mg raz/dobę. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg. Kokcydioidomikoza. 200-400 mg raz/dobę. 11 do 24 m-cy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg/dobę. Kandydozy inwazyjne. Dawka nasycająca: 800 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 400 mg raz/dobę. Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tyg. po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych. Kandydoza jamy ustnej. Dawka nasycająca: 200-400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 100-200 mg raz/dobę. 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku. Dawka nasycająca: 200-400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 100-200 mg raz/dobę. 14-30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Występowanie drożdżaków w moczu. 200-400 mg raz/dobę. 7-21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Przewlekła zanikowa kandydoza.50 mg raz/dobę. 14 dni. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych. 50-100 mg raz/dobę. Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów. Kandydoza jamy ustnej. 100-200 mg raz/dobę lub 200 mg 3 razy na tydz. Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku. 100-200 mg raz/dobę lub 200 mg 3 razy na tydz. Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym. 200-400 mg raz/dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3. Pacjenci w podeszłym wieku. Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę 50-400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem). ClCr >50 ml/min: 100% dawki zalecanej. ClCr Ł 50 ml/min (bez hemodializ): 50% dawki zalecanej. Hemodializy: 100% po każdej hemodializie. Pacjentom hemodializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się hemodializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maks. dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy podaje się w pojedynczych dawkach dobowych. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek, patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta, patrz poniżej). Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat). Kandydoza błon śluzowych. Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz/dobę. Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. Kandydozy inwazyjne, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych. Dawka: 6-12 mg/kg mc. raz/dobę. W zależności od ciężkości choroby. Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu. Dawka: 6 mg/kg mc. raz/dobę. W zależności od ciężkości choroby. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Dawka: 3-12 mg/kg mc. raz/dobę. W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz: dawkowanie u dorosłych). Młodzież (w wieku12-17 lat). W zależności od mc. oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc. Noworodki (w wieku 0-27 dni). Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających podany sposób stosowania u noworodków. Noworodki (0-14 dni). Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci, należy podawać co 72 h. Nie należy przekraczać maks. dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 h. Noworodki (15-27 dni). Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci, należy podawać co 48 h. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 h.UwagiFlukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej z szybkością ok. 5-10 ml/min.; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania nie jest konieczna zmiana dawkowania.PrzeciwwskazaniaFlukonazolu nie należy stosować u osób ze znaną nadwrażliwością na lek, którąkolwiek substancję pomocniczą lub pokrewne związki azolowe. Wyniki badania interakcji dawek wielokrotnych wykazują, że jednoczesne podawanie terfenadyny u pacjentów otrzymujących flukonazol w dawkach wielokrotnych, ł400 mg, jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest stosowanie flukonazolu wraz z lekami, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, takimi jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd i chinidyna.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNależy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po zaprzestaniu terapii. Podczas leczenia flukonazolem należy obserwować czy u pacjentów, u których wystąpiły biochemiczne zaburzenia czynności wątroby, nie wystąpią cięższe choroby tego narządu. Leczenie flukonazolem należy przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności wątroby, związane ze stosowaniem leku. Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevens-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Należy dokładnie monitorować pacjentów przymujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach <400 mg/dobę. Rzadko opisywano występowanie reakcji anafilaktycznej. Stosowania niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu mięśnia sercowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu mięśnia sercowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Produkt zawiera flukonazol w 0,9% roztw. chlorku sodu. Dawka 200 mg flukonazolu (100 ml roztw. do inf.) odpowiada 15 mmolom jonów sodowych i chlorkowych. Dawkę sodu należy uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę sporadycznie występujące zawroty głowy lub drgawki.InterakcjePodczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz/dobę i 20 mg cyzaprydu 4x/dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QT (QTc), u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg/dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QT. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg/dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg/dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Skojarzone stosowanie z terfenadyną flukonazolu w dawkach 400 mg lub większych jest przeciwwskazane. Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie z terfenadyną flukonazol w dawkach <400 mg/dobę. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane. Chociaż brak badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu. Zwiększone w wyniku tego stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. W badaniach interakcji farmakokinetycznych jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu w dawkach wielokrotnych zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol, zwiększało stężenia flukonazolu o 40%. Działanie o takim nasileniu nie powoduje raczej konieczności modyfikacji dawek flukonazolu u pacjentów przyjmujących diuretyki, jednak należy wziąć pod uwagę występowanie takiego działania. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie T0,5 flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi T0,5. W badaniu zaobserwowano zmniejszenie klirensu oraz objętości dystrybucji, jak również wydłużenie T0,5 alfentanylu w wyniku jednoczesnego stosowania z flukonazolem. Prawdopodobnym mechanizmem działania jest hamowanie CYP3A4 przez flukonazol. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. W badaniu nad interakcjami u zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużał się (o 12%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. U osób przyjmujących pochodne kumaryny należy monitorować czas protrombinowy. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie warfaryny. W otwartym, randomizowanym potrójnie krzyżowym badaniu (ang. three way cross-over) z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Działanie to wydawało się bardziej widoczne po podaniu doustnym flukonazolu niż po podaniu dożylnym. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe monitorowanie pacjenta. Flukonazol zwiększa AUC triazolamu (w pojedynczej dawce) o ok. 50%, Cmax o 20-32% oraz wydłuża T0,5 o 25-50 % z powodu hamowania metabolizmu triazolamu. Konieczna może być modyfikacja dawkowania triazolamu. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub od działania leku. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów kanału wapniowego, pochodne dihydropirydyny (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Podczas skojarzonego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. W przypadku skojarzonego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Leczenie skojarzone cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Zanotowano 1 przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Osoba zgłaszająca oceniła, że pacjent zmarł z powodu zatrucia fentanylem. Ponadto w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię i/lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane oraz objawy toksyczności NLPZ. Konieczne może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg/dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3 m-cznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o ok. 50%, Cmax o ok. 55% i zmniejsza klirens sakwinawiru o ok. 50% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i/lub działania leku. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża T0,5 w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenia w osoczu alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie spowodowanej przez hamujące działanie na CYP3A4. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u 1 pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwas witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych ze strony OUN. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 85% i 75%, z powodu zmniejszonego o ok. 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem T0,5 zydowudyny również wydłużał się o ok. 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.Ciąża i laktacjaDane uzyskane od kilkuset ciężarnych kobiet przyjmujących standardowe dawki (<200 mg/dobę) flukonazolu, podawanego w dawce pojedynczej lub wielokrotnej w I trymestrze ciąży, nie wykazują żadnego działania niepożądanego u płodu. Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych u dzieci, których matki z powodu kokcydioidomikozy były leczone dużymi dawkami flukonazolu (400-800 mg/dobę) przez ł3 m-ce. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Należy unikać stosowania leku w czasie ciąży, chyba że u pacjentki występuje ciężkie, zagrażające życiu zakażenie grzybicze, a oczekiwana korzyść z podania flukonazolu przewyższa ryzyko dla płodu. Flukonazol występuje w mleku ludzkim w podobnych stężeniach jak w surowicy, dlatego też nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią.Działania niepożądaneU niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z ciężkimi chorobami podstawowymi, takimi jak AIDS lub nowotwór, obserwowano zmiany w parametrach czynności nerek, parametrach hematologicznych i zaburzenia czynności wątroby podczas leczenia flukonazolem i lekami porównawczymi, ale ich znaczenie kliniczne i związek przyczynowy z leczeniem są niejasne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność, senność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) drgawki, zawroty głowy, parestezje, zmiany smaku; (rzadko) drżenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Zaburzenia serca: (rzadko) zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty; (niezbyt często) niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT i fosfatazy alkalicznej we krwi; (niezbyt często) cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny; (rzadko) niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) świąd, pokrzywka, zwiększona potliwość, osutka polekowa; (rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevens-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.PrzedawkowanieOpisywano przypadki przedawkowania flukonazolu z objawami w postaci omamów i zachowań paranoidalnych. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. 3 h zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o ok. 50%.DziałanieFlukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli, jest silnym i specyficznym inhibitorem syntezy steroli występujących w komórkach grzybów. Zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej flukonazol był skuteczny w różnych zwierzęcych modelach zakażeń grzybiczych. Działanie leku wykazano w grzybicach oportunistycznych, takich jak zakażenia szczepami Candida, w tym w układowych zakażeniach drożdżakowych u zwierząt z osłabioną odpornością, szczepami Cryptococcus neoformans, w tym w zakażeniach wewnątrzczaszkowych, szczepami Microsporum i szczepami Trichophyton. Flukonazol okazał się również skuteczny w zwierzęcych modelach endemicznych grzybic, takich jak zakażenia Blastomyces dematitidis, Coccidioides immitis, w tym w zakażeniach wewnątrzczaszkowych. Histoplasma capsulatum u wydolnych i niewydolnych immunologicznie zwierząt. Opisywano przypadki nadkażeń szczepami Candida innymi niż C. albicans, często nie wrażliwymi na flukonazol (np. C. krusei). W takich przypadkach może być konieczne zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwgrzybiczego.Skład1 ml roztw. zawiera 2 mg flukonazolu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Komentarze
[ z 0]