WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem w terapii wspomagającej u pacjentów cierpiących na ciężką miokloniczną padaczkę niemowląt (SMEI, zespół Draveta) z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi opornymi na leczenie klobazamem i walproinianem.DawkowaniePopulacja pediatryczna. Dawkę styrypentolu oblicza się w µg na kg mc.. Dawkę dobową można podawać w 2-3 dawkach podzielonych. Leczenie skojarzone z użyciem styrypentolu powinno być podejmowane stopniowo, poprzez zwiększanie dawki, aż do osiągnięcia zalecanej dawki 50 mg/kg mc./dobę podawanej w połączeniu z klobazamem i walproinianem. Dawka styrypentolu powinna być zwiększana stopniowo, począwszy od 20 mg/kg mc./dobę w 1-szym tyg., a następnie 30 mg/kg mc./dobę przez kolejny 1 tydz. Dalsze zwiększanie dawki zależy od wieku. Dzieci w wieku do 6 lat powinny otrzymywać w 3 tyg. dodatkowe 20 mg/kg mc./dobę, osiągając zalecaną dawkę 50 mg/kg mc./dobę w ciągu 3 tyg.; dzieci w wieku od 6 do 12 lat powinny otrzymywać dodatkowe 10 mg/kg mc./dobę w każdym tyg., aby osiągnąć zalecaną dawkę 50 mg/kg mc./dobę w ciągu 4 tyg.; dzieci i młodzież w wieku 12 lat lub więcej powinny otrzymywać dodatkowe 5 mg/kg mc./dobę w każdym tyg., aż do osiągnięcia optymalnej dawki określonej na podstawie badania klinicznego. Zalecana dawka wynosząca 50 mg/kg mc./dobę została ustalona na podstawie dostępnych wyników badań klinicznych i była to jedyna dawka produktu, jaką oceniano w badaniach głównych. Styrypentol należy zawsze przyjmować podczas posiłku, ponieważ szybko rozkłada się w środowisku kwaśnym (np. po kontakcie z sokiem żołądkowy w pustym żołądku). Nie należy zażywać styrypentolu z mlekiem lub produktami nabiałowymi (jogurtem, serem twarogowym itp.), napojami gazowanymi, sokami owocowymi ani żywnością lub napojami zawierającymi kofeinę bądź teofilinę. Dzieci <3 lat. Kluczowe badanie kliniczne styrypentolu obejmowało dzieci w wieku 3 lat i starsze chorujące na SMEI. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u dzieci ze SMEI w wieku <3 lat należy podejmować indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia. W tej młodszej grupie wiekowej leczenie wspomagające styrypentolu należy rozpocząć jedynie wtedy, kiedy rozpoznanie SMEI zostało potwierdzone klinicznie. Istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania styrypentolu u dzieci w wieku poniżej 12 m-cy. W ich przypadku styrypentol może być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza. Pacjenci ł18 lat. Nie zgromadzono wystarczająco licznych danych z długotrwałych obserwacji dorosłych pacjentów, aby potwierdzić utrzymanie się efektu w tej populacji. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść. Modyfikacja dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem. Brak wyczerpujących danych farmakologicznych dotyczących interakcji lekowych. Tym niemniej na podstawie doświadczenia klinicznego zaleca się następujące modyfikacje dawek i schematów dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem. Klobazam. W kluczowych badaniach po rozpoczęciu leczenia styrypentolem klobazam podawano w dawce 0,5 mg/kg mc. na dobę, zwykle w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku klinicznych objawów działań niepożądanych lub przedawkowania klobazamu (senność, niedociśnienie tętnicze i drażliwość u młodszych dzieci) dawkę dobową zmniejszano o 25% tyg. U dzieci z zespołem Dravet otrzymujących styrypentol w leczeniu skojarzonym opisywano około od 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia klobazamu i 5-krotne zwiększenie stężenia norklobazamu w osoczu. Walproinian. Uważa się, że możliwość wystąpienia interakcji metabolicznych styrypentolu z walproinianem jest znikoma. Dlatego po włączeniu leczenia styrypentolem modyfikacja dawkowania walproinianu nie powinna być konieczna (nie dotyczy sytuacji zagrożenia bezpieczeństwa). W kluczowych badaniach, w których wystąpiły reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała, dobową dawkę walproinianu zmniejszano o około 30% tygodniowo. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. W razie wystąpienia zaburzeń morfologii krwi lub nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, decyzję o kontynuowaniu leczenia lub modyfikacji dawki styrypentolu w skojarzeniu z dostosowanymi dawkami klobazamu i walproinianu należy podjąć indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia. Wpływ postaci leku. Postać leku w saszetce ma nieco wyższą wartość Cmax niż kaps., dlatego postacie te nie są równoważne biologicznie. Jeśli wymagana jest zmiana postaci, zaleca się przeprowadzenie tego pod nadzorem klinicznym, na wypadek wystąpienia problemów z tolerancją. Zaburzenie czynności nerek i wątroby. Nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i/lub nerek. UwagiKaps. należy połykać w całości, popijając szklanką wody podczas posiłku. Styrypentol należy zawsze przyjmować podczas posiłku, ponieważ szybko rozkłada sie w środowisku kwaśnym (np. po ekspozycji na sok żołądkowy na czczo). Nie należy zażywać styrypentolu z mlekiem lub produktami nabiałowymi (jogurtem, serem twarogowym itp.), napojami gazowanymi, sokami owocowymi ani żywnością lub napojami zawierającymi kofeinę bądź teofilinę.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Występowanie w przeszłości psychoz przyjmujących postać stanów majaczeniowych.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościKarbamazepina, fenytoina i fenobarbital: podczas leczenia zespołu Dravet nie należy stosować styrypentolu w skojarzeniu z tymi substancjami. Jeżeli podczas leczenia styrypentolem wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć dobową dawkę klobazamu i/lub walproinianu. Z uwagi na częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (jadłowstręt, utrata łaknienia, nudności, wymioty) podczas leczenia styrypentolem w skojarzeniu z walproinianem należy starannie obserwować tempo wzrostu dziecka. Podawanie styrypentolu, klobazamu i walproinianu może powodować neutropenię. Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie morfologii krwi. Badanie należy powtarzać co 6 m-cy, jeśli nie ma innych wskazania klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie czynności wątroby. Należy je powtarzać co 6 m-cy, jeśli nie istnieją inne wskazania kliniczne. Ze względu na brak swoistych danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i/lub nerek. Styrypentol, inhibitor enzymów CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6, może znacznie zwiększać osoczowe stężenia substancji metabolizowanych przez te enzymy oraz zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Badania in vitro sugerują, że metabolizm I fazy styrypentolu jest katalizowany przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i inne enzymy. Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów.Ponieważ w kluczowych badaniach klinicznych nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 3 rż, podczas leczenia styrypentolem zaleca się dokładną obserwację stanu dzieci w wieku od 6 m-cy do 3 rż. Nie należy oczekiwać, że pacjenci, u których rozpoznano SMEI, będą prowadzić pojazdy lub obsługiwać urządzenia mechaniczne z uwagi na przebieg choroby podstawowej oraz efekty długotrwałego stosowania leków przeciwdrgawkowych. Ponieważ styrypentol może powodować zawroty głowy i ataksję, co może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania urządzeń mechanicznych, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych podczas leczenia styrypentolem.InterakcjeNie ustalono jednoznacznie wpływu innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych na farmakokinetykę styrypentolu. Nie wiadomo, jaki jest wpływ makrolidów oraz przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, które są inhibitorami CYP3A4 i jego substratów, na metabolizm styrypentolu. Nie jest znany także wpływ styrypentolu na ich metabolizm. Badania in vitro sugerują, że metabolizm I fazy styrypentolu jest katalizowany przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i inne enzymy. Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność 1-go lub większej liczby tych enzymów. Wiele tego rodzaju interakcji częściowo potwierdzono w badaniach in vitro oraz badaniach klinicznych. Jednoczesne zastosowanie styrypentolu, walproinianu i klobazamu prowadzi do zwiększenia stężeń leków w stanie stacjonarnym w podobnym stopniu u osób dorosłych i dzieci.W stężeniach terapeutycznych styrypentol w znacznym stopniu hamuje aktywność kilku izoenzymów CYP450, np. CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4. Dlatego można oczekiwać występowania farmakokinetycznych interakcji o podłożu metabolicznym z innymi lekami. Interakcje te mogą powodować zwiększenie stężeń substancji aktywnych w ustroju, co może zwiększać ich efektu farmakologiczny oraz nasilać działania niepożądane.Należy zachować ostrożność, jeżeli wskazania kliniczne przemawiają za jednoczesnym stosowaniem styrypentolu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2C19 (np. citalopram, omeprazol) lub CYP3A4 (np. inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe, takie jak astemizol, chlorfeniramina, blokery kanałów wapniowych, statyny, doustne środki antykoncepcyjne, kodeina) z uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych (leki przeciwpadaczkowe). Zaleca się monitorowanie stężeń leków w osoczu lub obserwację w kierunku działań niepożądanych. Może być konieczna modyfikacja dawkowania. Należy unikać jednoczesnego podawania z substratami układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na znaczne zwiększenie ryzyka ciężkich działań niepożądanych. Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat hamowania układu CYP1A2, zatem nie można wykluczyć interakcji z teofiliną i kofeiną z uwagi na to, że zahamowanie metabolizmu wątrobowego teofiliny i kofeiny może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i objawów toksycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych związków ze styrypentolem. Dotyczy to nie tylko produktów leczniczych, ale również znacznej ilości artykułów spożywczych i produktów przeznaczonych dla dzieci, np. napojów typu cola, zawierających znaczne ilości kofeiny, lub czekolady, zawierającej śladowe ilości teofiliny.Wykazano, że styrypentol w stężeniach występujących w osoczu w warunkach klinicznych hamuje in vitro aktywność CYP2D6. W związku z tym mogą występować metaboliczne interakcje produktów metabolizowanych przez ten izoenzym, np. b-adrenolityków (propranolol, karwedilol, tymolol), leków przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, imipramina, klomipramina), leków przeciwpsychotycznych (haloperydol) lub przeciwbólowych (kodeina, dekstrometorfan, tramadol) ze styrypentolem. Konieczna może być modyfikacja dawki w przypadku substancji o indywidualnie dobieranym schemacie dawkowania, metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6. Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych należy zachować ostrożność w razie wystąpienia istotnych klinicznie interakcji ze styrypentolem: niezalecane skojarzenia leków (należy ich unikać, chyba że są bezwzględnie konieczne); alkaloidy sporyszu żytniego (ergotamina, dihydroergotamina). Zatrucie alkaloidami sporyszu zagrażające martwicą kończyn (hamowanie eliminacji wątrobowej alkaloidów sporyszu żytniego); cyzapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna, beprydyl. Zwiększenie ryzyka arytmii serca, szczególnie typu torsades de pointes lub wave burst; leki immunosupresyjne (takrolimus, cyklosporyna, syrolimus). Zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych we krwi (zaburzenie metabolizmu wątrobowego); statyny (atorwastatyna, symwastatyna itp.). Zwiększenie ryzyka zależnych od dawki działań niepożądanych, np. rabdomiolizy (zaburzenie metabolizmu wątrobowego leków zmniejszających stężenie cholesterolu). Skojarzenia leków wymagające stosowania środków ostrożności; midazolam, triazolam, alprazolam. Może wystąpić zaburzenie metabolizmu wątrobowego prowadzące do zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu i nadmiernej sedacji; chloropromazyna. Styrypentol wzmaga ośrodkowe działanie hamujące chloropromazyny; działanie na inne leki przeciwpadaczkowe. Zahamowanie aktywności izoenzymów CYP2C19 i CYP3A4 układu enzymatycznego CYP450 może wywoływać interakcje farmakokinetyczne (hamowanie metabolizmu wątrobowego) z fenobarbitalem, prymidonem, fenytoiną, karbamazepiną, klobazamem, walproinianem, diazepamem (nasilenie działania miorelaksacyjnego), etosuksymidem i tiagabiną. W rezultacie może dojść do zwiększenia osoczowego stężenia wymienionych leków przeciwdrgawkowych i ryzyka ich przedawkowania. Zaleca się monitorowanie stężeń osoczowych i, w razie konieczności, modyfikację dawkowania innych leków przeciwdrgawkowych stosowanych jednocześnie ze styrypentolem; topiramat. W przeprowadzonym we Francji programie humanitarnego zastosowania leku u 41% z 230 pacjentów do leczenia styrypentolem w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem dodano topiramat. Na podstawie obserwacji klinicznych tej grupy pacjentów nie stwierdzono konieczności zmiany dawki i schematu dawkowania topiramatu u pacjentów otrzymujących styrypentol. Uważa się, że nie występuje kompetycyjne hamowanie układu enzymatycznego CYP2C19, ponieważ ten efekt prawdopodobnie zachodzi w stężeniach osoczowych od 5- do 15-krotnie większych niż stężenia występujące podczas stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów dawkowania topiramatu; lewetyracetam. Ponieważ lewetyracetam nie podlega metabolizmowi wątrobowemu w znacznym stopniu, nie należy spodziewać się metabolicznych interakcji farmakokinetycznych styrypentolu z lewetyracetamem.Ciąża i laktacjaRyzyko związane z padaczką i przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi: wykazano, że częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet cierpiących na padaczkę jest od 2- do 3-krotnie większa w porównaniu z populacją ogólną (o wskaźniku około 3%). Wprawdzie inne czynniki (np. sama padaczka) mogą odgrywać rolę, jednak uznane dowody wskazują, że zwiększenie częstości jest spowodowane przez leczenie. W obrębie leczonej populacji odnotowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej. Tym niemniej nie powinno się przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego u kobiet w ciąży, ponieważ zaostrzenie objawów choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu. Ryzyko związane ze stosowaniem: styrypentolu. Nie ma danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących dawki nietoksyczne dla samic nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Uwzględniając wskazania terapeutyczne nie należy oczekiwać, że styrypentol będzie stosowany u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u kobiet w ciąży należy podejmować indywidualnie, uwzględniając ewentualne korzyści kliniczne i zagrożenia. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych. Nie należy przerywać skutecznego leczenia przeciwdrgawkowego styrypentolem w okresie ciąży, ponieważ nasilenie objawów choroby może być szkodliwe zarówno dla matki, jak i dla płodu. Nie przeprowadzono u ludzi badań dotyczących wydzielania do mleka karmiących matek, jednak uwzględniając przenikanie styrypentolu z osocza do mleka u kóz, w trakcie leczenia nie zaleca się karmienia piersią. Jeżeli leczenie styrypentolem jest kontynuowane w okresie karmienia piersią, należy prowadzić ścisłą obserwację niemowlęcia karmionego piersią pod kątem działań niepożądanych. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Nie ma danych klinicznych, ryzyko dla ludzi jest nieznane.Działania niepożądaneNajczęstsze działania niepożądane podczas stosowania produktu (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów) to jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, senność, ataksja, hipotonia i dystonia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia, uporczywa neutropenia o znacznym nasileniu zwykle samoistnie ustępuje po przerwaniu leczenia produktem. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt, utrata łaknienia, zmniejszenie mc. (szczególnie w przypadku leczenia skojarzonego z walproinianem sodu). Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) agresywność, drażliwość, zaburzenia behawioralne, zachowania buntownicze, nadpobudliwość, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) senność, ataksja, hipotonia, dystonia; (często) hiperkinezy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) podwójne widzenie (w przypadku leczenia skojarzonego z karbamazepiną). Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) nadwrażliwość na światło, wysypka, alergia skórna, pokrzywka. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: (niezbyt często) zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności cGT (szczególnie podczas leczenia skojarzonego karbamazepiną i walproinianem); (rzadko) nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych. Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych jest następstwem zwiększenia w osoczu stężenia innych leków przeciwdrgawkowych i może ustąpić po zmniejszeniu dawki tych produktów leczniczych.PrzedawkowanieNie ma danych klinicznych dotyczących przedawkowania. Stosuje się leczenie wspomagające (objawowe na oddziale intensywnej opieki medycznej).DziałanieW badaniach na zwierzętach styrypentol przerywał napady indukowane wstrząsem elektrycznym, pentetrazolem i bikukuliną. W badaniach na mózgach gryzoni stwierdzono, że styrypentol zwiększał stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego hamującego neuroprzekaźnika w mózgach ssaków. U podłoża tego zjawiska może leżeć hamowanie wychwytu synaptycznego GABA i/lub hamowanie aminotransferazy GABA. Wykazano, że styrypentol nasila transmisję w receptorach GABAA w hipokampach niedojrzałych szczurów i zwiększa średni czas otwarcia (jednak nie częstotliwość) kanałów chlorkowych receptorów GABAA w mechanizmie zbliżonym do działania barbituranów. W wyniku interakcji farmakokinetycznych styrypentol nasila działanie innych leków przeciwdrgawkowych, np. karbamazepiny, walproinianu sodu, fenytoiny, fenobarbitalu i wielu benzodiazepin. Drugi efekt styrypentolu jest głównie wywołany hamowaniem aktywności metabolicznej kilku izoenzymów, szczególnie CYP450 3A4 i 2C19, uczestniczących w metabolizmie wątrobowym innych leków przeciwpadaczkowych.Skład1 kaps. zawiera 250 mg lub 500 mg styrypentolu. 1 saszetka zawiera 250 mg lub 500 mg styrypentolu.
Rx-z
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]