WskazaniaSzpiczak mnogi. Produkt jest wskazany: w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z bortezomibem, melfalanem i prednizonem, w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych; w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych; w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię; w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia obejmującą inhibitor proteosomu i lenalidomid i wykazali oporność na leczenie lenalidomidem, lub którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu i wykazali progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii; w monoterapii u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia. Amyloidoza łańcuchów lekkich (amyloidoza AL). Produkt jest wskazany w skojarzeniu z cyklofosfamidem, bortezomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną układową amyloidozą łańcuchów lekkich (AL).DawkowanieProdukt leczniczy powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, w warunkach umożliwiających wykonanie resuscytacji. Przed i po inf. daratumumabu należy podać leki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. IRR). Schemat dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem (schemat cyklu 4-tyg.) i w monoterapii). Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 16 mg/kg mc., podawana w dożylnym wlewie. Tyg. 1-8: raz w tyg. (w sumie 8 dawek). Tyg. 9-24: co 2 tyg. (w sumie 8 dawek). Od 25 tyg. do progresji choroby: co 4 tyg. Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tyg. podaje się w 9. tyg. Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tyg. podaje się w 25. tyg. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg/tydz. (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydz. u pacjentów w wieku >75 lat). W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym, patrz w odpowiedni ChPL. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (schemat z cyklami 6-tyg.). Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 16 mg/kg mc., podawana w dożylnym wlewie. Tyg. 1-6: co tydzień (w sumie 6 dawek); Tyg. 7-54 (pierwsza dawka w schemacie co 3 tyg. podawana jest w 7. tyg.): co 3 tyg. (w sumie 16 dawek); od tyg. 55 do progresji choroby (pierwsza dawka w schemacie co 4 tyg. podawana jest w 55. tyg.): co 4 tyg. Bortezomib podaje się 2x w tyg. w tyg. 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tyg., następnie raz/tydz. w tyg. 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tyg. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tyg.), w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT). Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 16 mg/kg mc., podawana w dożylnym wlewie. Indukcja. Tyg. 1-8: co tydz. (w sumie 8 dawek). Tyg. 9-16 co 2 tyg (w sumie 4 dawki). Przerwa w czasie chemioterapii wysokodawkowej i ASCT. Konsolidacja. Tyg 1-8 co 2 tyg. (w sumie 4 dawki). Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tyg. podaje się w 9. tyg. Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tyg. podaje się w 1. tyg. po wznowieniu leczenia po ASCT. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. w cyklach 1.i 2. oraz w dawce 40 mg w dniach 1.-2. i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dniach 8., 9., 15., 16.) w cyklach 3.-4. Deksametazon w dawce 20 mg powinien być podawany w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16. w cyklach 5. i 6. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z tym produktem, szczegóły patrz odpowiedni ChPL. Schemat dawkowania produktu leczniczego w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Vd) (schemat cyklu 3-tyg.). Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 16 mg/kg mc., podawana we wlewie dożylnym. Tyg.1-9 raz/tydz. (w sumie 9 dawek). Tyg. 10-24 co 3 tyg. (w sumie 5 dawek). Od 25 tyg. do progresji choroby: co 4 tyg. Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 3 tyg. podaje się w 10. tyg. Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tyg. podaje się w 25. tyg. Deksametazon należy podawać w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11 i 12. pierwszych 8 cykli leczenia bortezomibem lub w dawce zmniejszonej do 20 mg/tydz. u pacjentów w wieku >75 lat, z niedowagą (BMI <18,5), źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym, szczegóły patrz odpowiedni ChPL. Szybkości infuzji. Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy należy podać w infuzji dożylnej z szybkością początkową. Można rozważyć stopniowe zwiększanie szybkości infuzji tylko przy braku reakcji związanych z infuzją. Aby ułatwić podanie, pierwsza zalecona dawka 16 mg/kg mc. w tyg. 1. może zostać rozdzielona na dwa kolejne dni tj. 8 mg/kg mc., odpowiednio, w dniu 1. i dniu 2. Szybkości infuzji produktu leczniczego (16 mg/kg mc.). Infuzja w tyg. 1. Opcja 1 (infuzja pojedynczej dawki). Tydz. 1. dzień 1. (16 mg/kg mc.): objętość rozcieńczenia 1 000 ml, wstępna szybkość (pierwsza godz.) 50 ml/h, szybkość zwiększania 50 ml/h, co godzinę, maks. szybkość 200 ml/h. Opcja 2 (infuzja rozdzielonej dawki). Tydz. 1. dzień 1. (8 mg/kg mc.): objętość rozcieńczania 500 ml, wstępna szybkość (pierwsza godz.) 50 ml/h, szybkość zwiększania 50 ml/h co godzinę, maks. szybkość 200 ml/h. Tydzień 1. dzień 2. (8 mg/kg mc.): objętość rozcieńczania 500 ml, wstępna szybkość 50 ml/h, szybkość zwiększania 50 ml/h co godzinę, maksymalna szybkość 200 ml/h. Infuzja w tygodniu 2 (16 mg/kg mc.) rozcieńczenie w 500 ml dla dawki 16 mg/kg mc. można zastosować tylko przy braku IRR w pierwszym tygodniu. W przeciwnym razie, należy stosować rozcieńczenie w 1 000 ml.: objętość rozcieńczania 500 ml, wstępna szybkość (pierwsza godzina) 50 ml/h, szybkość zwiększania 50 ml/h co godzinę, maksymalna szybkość 200 ml/h. Kolejne infuzje (od tyg. 3.,16 mg/kg mc.) Zmodyfikowane początkowe szybkości (100 ml/h) kolejnych infuzji (tj. od trzeciej infuzji) można stosować tylko przy braku IRR podczas poprzednich infuzji. W przeciwnym razie, należy kontynuować postępowanie wskazane dla szybkości infuzji w tygodniu 2.: objętość rozcieńczania 500 ml, wstępna szybkość 100 ml/h, szybkość zwiększania 50 ml/h co godzinę, maks. szybkość 200 ml/h. Stopniowe zwiększanie szybkości infuzji można rozważyć tylko przy braku reakcji związanych z infuzją. Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Przed infuzją produktu leczniczego należy podać produkty lecznicze mające zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IRR). W razie wystąpienia IRR o jakimkolwiek stopniu/nasileniu, należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego i podjąć leczenie objawów. W postępowaniu w przypadku wystąpienia IRR może być niezbędne zmniejszenie szybkości infuzji lub przerwanie leczenia produktem leczniczym, Stopień 1-2 (łagodny do umiarkowanego): gdy objawy ustąpią, można wznowić infuzję z szybkością nie większą niż połowa szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u pacjenta nie wystąpią żadne dalsze objawy IRR, można stopniowo zwiększać szybkość infuzji, wg odpowiednich stopni i przedziałów czasowych, uzasadnionych klinicznie, do maksymalnej szybkości 200 ml/h. Stopień 3 (ciężki): gdy objawy ustąpią, można rozważyć wznowienie infuzji z szybkością nie większą niż połowa szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u pacjenta nie wystąpią żadne dalsze objawy, można stopniowo zwiększać szybkość, wg odpowiednich stopni i przedziałów czasowych. Powyższą procedurę należy powtórzyć w razie powrotu objawów stopnia 3. W razie wystąpienia po raz trzeci objawów związanych z infuzją o nasileniu ł 3 stopnia, należy trwale odstawić produkt leczniczy. Stopień 4 (zagrażający życiu): należy trwale odstawić produkt leczniczy. Pominięcie dawki. W razie pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego,, należy podać ją tak szybko jak to możliwe, a schemat dawkowania należy odpowiednio dostosować, utrzymując odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. W razie toksyczności hematologicznej może być konieczne opóźnienie podania dawki, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. W celu uzyskania informacji na temat produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym, szczegóły patrz odpowiedni ChPL. Zalecane towarzyszące produkty lecznicze. Produkty lecznicze podawane przed infuzją. W celu zmniejszenia ryzyka IRR należy wszystkim pacjentom, na 1-3 h przed każdą infuzją produktu leczniczego, podać: kortykosteroid (długodziałający lub o średnim czasie działania). Monoterapia: metyloprednizolon 100 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu, podawaną dożylnie. Po drugiej infuzji można zmniejszyć dawkę kortykosteroidu (60 mg metyloprednizolonu, podawanego doustnie lub dożylnie). Terapia skojarzona: deksametazon 20 mg (lub odpowiednik), podawany przed każdą infuzją produktu leczniczego. Gdy w schemacie podstawowym znajduje się deksametazon, jego dawka terapeutyczna będzie zastępować premedykację w dniach infuzji produktu leczniczego. Deksametazon podaje się dożylnie przed pierwszą infuzją produktu leczniczego, a przed kolejnymi infuzjami można rozważyć podanie doustne. Nie należy podawać dodatkowych kortykosteroidów wchodzących w skład schematu podstawowego (np. prednizonu), w dniach infuzji produktu leczniczego, gdy pacjent otrzymał deksametazon w premedykacji. Leki przeciwgorączkowe (doustny paracetamol 650 do 1 000 mg). Leki przeciwhistaminowe (doustnie lub dożylnie difenhydramina 25 do 50 mg lub lek równoważny). Produkty lecznicze podawane po infuzji. W celu zmniejszenia ryzyka późnych IRR należy podać: Monoterapia: przez dwa dni, po każdej infuzji (zaczynając od dnia po infuzji) należy podawać doustny kortykosteroid (20 mg metyloprednizolonu lub równoważną dawkę kortykosteroidu o średnim czasie działania lub długodziałającego, zgodnie z lokalnymi standardami). Terapia skojarzona: należy rozważyć podanie małej dawki doustnej metyloprednizolonu (Ł 20 mg) lub odpowiednika dzień po infuzji produktu leczniczego. Jednakże, jeśli dzień po infuzji produktu leczniczego podawany jest kortykosteroid wchodzący w skład schematu podstawowego (np. deksametazon, prednizon), podawanie dodatkowych produktów leczniczych po infuzji może nie być konieczne. Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, należy rozważyć zastosowanie po infuzji krótko- i długodziałających produktów leczniczychrozszerzających oskrzela oraz wziewnych kortykosteroidów. Według uznania lekarza, po pierwszych czterech infuzjach, jeśli pacjent nie doświadcza istotnych IRR, można rozważyć odstawienie wziewnych produktów leczniczych. Zapobieganie reaktywacji wirusa półpaśca. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową zapobiegającą reaktywacji wirusa półpaśca. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki (PK) nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiProdukt leczniczy jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Jest podawany w dożylnej inf. po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztw. chlorku sodu do wstrzyk.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Produkt leczniczy może powodować ciężkie IRR, w tym reakcje anafilaktyczne. Reakcje te mogą zagrażać życiu; odnotowano przypadki śmiertelne. Należy obserwować wszystkich pacjentów w trakcie infuzji pod kątem występowania IRR. U pacjentów, u których wystąpią IRR jakiegokolwiek stopnia, należy po infuzji kontynuować obserwację, aż do ustąpienia objawów. W badaniach klinicznych, u około połowy pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano IRR. Większość IRR wystąpiło podczas pierwszej infuzji i były one stopnia 1.-2. 4% wszystkich pacjentów miało IRR podczas więcej niż jednej inf. Występowały ciężkie reakcje, obejmujące skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie tętnicze, obrzęk krtani i płuc. Objawy głównie obejmowały zatkanie nosa, kaszel, podrażnienie gardła, dreszcze, wymioty i nudności. Rzadziej występowały: świszczący oddech, alergiczny nieżyt nosa, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd i niedociśnienie tętnicze. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IRR, należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, premedykować pacjentów z zastosowaniem leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów. Należy przerwać infuzję produktu leczniczego w razie wystąpienia IRR o jakimkolwiek nasileniu i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne/leczenie wspomagające w celu zminimalizowania IRR. U pacjentów z IRR stopnia 1., 2. lub 3. szybkość inf. należy zmniejszyć przy jej wznowieniu. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub zagrażającej życiu reakcji związanej z inf. (stopnia 4.), należy natychmiast rozpocząć odpowiedną akcję resuscytacyjną. Należy natychmiast i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym. By zmniejszyć ryzyko późnych IRR, należy po inf. produktu leczniczego podawać wszystkim pacjentom doustne kortykosteroidy. Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, aby zapobiec ewentualnym powikłaniom oddechowym, należy rozważyć zastosowanie po inf. np. wziewnych kortykosteroidów, krótko- i długodziałających leków rozszerzających oskrzela. Produkt leczniczy może nasilić neutropenię i trombocytopenię indukowaną schematem podstawowym terapii. Należy okresowo w trakcie terapii badać całkowitą liczbę krwinek, zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanych w schemacie podstawowym. Należy obserwować pacjentów z neutropenią, czy nie występują objawy zakażenia. Może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. Można rozważyć leczenie wspomagające z zastosowaniem przetoczeń krwi lub podaniem czynników wzrostu. Daratumumab wiąże się z CD38, występującym w małych ilościach na erytrocytach (ang. RBCs), co może skutkować dodatnim wynikiem pośredniego testu Coombs’a. Ten dodatni wynik może utrzymywać się nawet przez 6 m-cy od ostatniej infuzji daratumumabu. Należy wspomnieć, że daratumumab, związany z RBCs, może maskować wykrywanie przeciwciał na słabsze antygeny w surowicy pacjenta. Oznaczanie grupy krwi pacjenta - AB0 i Rh nie jest zaburzone. Przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem należy przeprowadzić typowanie i skrining pacjentów. Można rozważyć badanie fenotypu przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z lokalną praktyką. Daratumumab nie wpływa na wyniki badań genotypu erytrocytów, więc można je wykonać w dowolnym czasie. W razie planowanego przetoczenia krwi, należy poinformować ośrodek krwiodawstwa o zaburzonych wynikach testów antyglobulinowych. W razie konieczności natychmiastowego przetoczenia krwi można podać bez próby krzyżowej erytrocyty AB0/RhD - zgodnie z lokalną praktyką. Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE), stosowanych w monitorowaniu klinicznym endogennej M-proteiny. Ta interakcja może wpływać na ocenę odpowiedzi całkowitej i progresji choroby u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa. U pacjentów leczonych produktem leczniczym stwierdzano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach zakończoną zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, należy wykonać badanie przesiewowe na obecność HBV. U pacjentów z pozytywnymi wynikami badań serologicznych na obecność HBV należy monitorować kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV, w trakcie i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia produktem. Należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi a w razie potrzeby klinicznej rozważyć konsultację ze specjalistą z dziedziny chorób wątroby. U pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja HBV podczas stosowania produktu leczniczego, należy wstrzymać leczenie produktem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Wznowienie leczenia produktem u pacjentów, u których reaktywacja HBV jest odpowiednio kontrolowana, należy omówić z lekarzami posiadającymi doświadczenie w leczeniu WZW B. Każda fiol. 5 ml i 20 ml produktu leczniczego zawiera, odpowiednio, 0,4 mmol i 1,6 mmol (9,3 mg i 37,3 mg) sodu. Stanowi to, odpowiednio, 0,46% i 1,86% zalecanej przez WHO, maks. dawki dobowej sodu, wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej. Preparat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów przyjmujących daratumumab zgłaszano uczucie zmęczenia i należy wziąć to pod uwagę w razie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jest mało prawdopodobne by dla daratumumabu, będącego przeciwciałem monoklonalnym IgG1k, wydalanie nerkowe i metabolizm przy udziale enzymów wątrobowych były głównymi drogami eliminacji. W związku z tym nie oczekuje się, by zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki mogły wpływać na eliminację daratumumabu. Ponieważ daratumumab ma duże powinowactwo do unikalnego epitopu na CD38, nie należy spodziewać się także, by wpływał on na aktywność enzymów metabolizujących leki. Badania farmakokinetyki klinicznej daratumumabu w skojarzeniu z lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, bortezomibem i deksametazonem wykazały brak istotnych klinicznie interakcji pomiędzy daratumumabem i tymi małocząsteczkowymi produktami leczniczymi. Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredni test Coombs’a): daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i wpływa na wyniki testów zgodności, w tym testów przesiewowych i krzyżowych przeciwciał. Metody zmniejszające wpływ daratumumabu obejmują: użycie ditiotreitolu (DTT) w badanej próbce, celem rozbicia wiązania daratumumabu lub inne lokalnie uznane metody. Ponieważ układ grupowy Kell jest także wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne można przetaczać tylko po wykluczeniu lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem RBCs potraktowanych DTT. Alternatywnie, można także rozważyć badanie fenotypu lub genotypu. Wpływ na wyniki elektroforezy białek surowicy oraz immunofiksacji: daratumumab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (ang. SPE) oraz immunofiksacji (ang. IFE), stosowanych w monitorowaniu chorobowych immunoglobulin monoklonalnych (białka M). Może to skutkować fałszywie dodatnimi wynikami badań SPE i IFE u pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa, wpływającym na wstępną ocenę całkowitej odpowiedzi, wg kryteriów IMWG (ang. IMWG). U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą częściową odpowiedzią, gdy podejrzewa się zakłócający wpływ daratumumabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanej, swoistej dla daratumumabu metody oznaczania IFE, w celu odróżnienia daratumumabu od innych pozostałych endogennych białek M w surowicy pacjenta, aby umożliwić ocenę całkowitej odpowiedzi.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 m-ce od zakończenia stosowania daratumumabu. Brak danych u ludzi i zwierząt określających ryzyko stosowania daratumumabu w czasie ciąży. Wiadomo, że przeciwciała monoklonalne IgG1 przechodzą przez łożysko po I trymestrze ciąży. Dlatego daratumumabu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyści z leczenia dla kobiety przewyższają ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego leku, należy poinformować ją o możliwym ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy daratumumab przenika do mleka ludzkiego czy mleka zwierząt. Matczyne IgG przenikają do mleka ludzkiego, lecz nie przedostają się do krążenia noworodka lub niemowlęcia w znaczących ilościach, gdyż są rozkładane w przewodzie pokarmowym i nie wchłaniają się. Nieznany jest wpływ daratumumabu na noworodki/niemowlęta. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Brak dostępnych danych, by określić możliwy wpływ daratumumabu na płodność mężczyzn lub kobiet.Działania niepożądaneNajczęstszymi działaniami niepożądanymi każdego stopnia (u ł20% pacjentów) były: IRR, zmęczenie, nudności, biegunka, zaparcia, gorączka, duszność, kaszel, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, obrzęki obwodowe, astenia, czuciowa neuropatia obwodowa i zakażenie górnych dróg oddechowych. Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica, obrzęk płuc, grypa, gorączka, odwodnienie, biegunka i migotanie przedsionków. Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy (16 mg/kg mc.) u 2066 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 1910 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy w skojarzeniu ze schematami podstawowymi i 156 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy w monoterapii. Uwzględniono także działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu MMY3006 liczba komórek CD34+ była mniejsza w ramieniu D-VTd w porównaniu z ramieniem VTd (mediana: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) i wśród osób, które zakończyły etap mobilizacji, więcej pacjentów w grupie D-VTd otrzymywało pleriksafor w porównaniu do pacjentów w ramieniu VTd (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). Wskaźniki wszczepienia i rekonstytucji układu krwiotwórczego były podobne wśród osób z przeszczepieniem w ramionach D-VTd i VTd (DVTd: 99,8%; VTd: 99,6%; oceniane za pomocą powrotu do norm liczby granulocytów obojętnochłonnych >0,5 x 109/l, leukocytów >1,0 x 109/l i płytek krwi >50 x 109/l bez transfuzji). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc; (często) zakażenie dróg moczowych, grypa, posocznica, zakażenie cytomegalowirusem; (niezbyt często) reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, limfopenia, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszony apetyt; (często) hiperglikemia, hipokalcemia, odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) obwodowa czuciowa neuropatia, ból głowy, parestezje, omdlenie. Zaburzenia serca: (często) migotanie przedsionków. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) obrzęk płuca. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zaparcia, biegunka, nudności, wymioty; (często) zapalenie trzustki. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból pleców, skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka, astenia, dreszcze. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo często) reakcje związane z inf. - szczegóły patrz ChPL. W badaniach klinicznych (monoterapia i terapie skojarzone; N=2 066) częstość występowania IRR każdego stopnia wynosiła 37% podczas pierwszej (16 mg/kg mc., tydzień 1.) inf. produktu leczniczego, 2% podczas inf. w tyg. 2. i zbiorczo 6% podczas następnych inf. Mniej niż 1% pacjentów miało IRR stopnia 3./4. w tyg. 2. i podczas następnych. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wyniosła 1,5 h (zakres: 0 do 72,8 godz.). Częstość modyfikacji inf. z powodu reakcji wyniosła 36%. Mediany czasów trwania infuzji 16 mg/kg mc. dla inf. w tyg. 1., tyg. 2. i kolejnych inf. wynosiły około 7; 4 i 3 h. Ciężkie IRR obejmowały skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk krtani, obrzęk płuc, niedotlenienie i nadciśnienie tętnicze. Inne niepożądane IRR obejmowały: zatkanie nosa, kaszel, dreszcze, podrażnienie gardła, wymioty i nudności. Gdy podawanie produktu leczniczego zostało przerwane na czas ASCT (badanie MMY3006) przez medianę 3,75 (zakres: 2,4; 6,9) m-cy, po ponownym rozpoczęciu podawania produktu leczniczego częstość IRR wynosiła 11% przy pierwszej infuzji po ASCT. Szybkość infuzji/objętość rozcieńczenia, zastosowana po ponownym rozpoczęciu leczenia była taka, jak podczas ostatniej infuzji produktu DARZALEX przed przerwaniem leczenia z powodu ASCT. IRR występujące przy ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym po ASCT były zgodne pod względem objawów i nasilenia (stopień 3/4: <1%) ze zgłoszonymi we wcześniejszych badaniach w tyg. 2. lub kolejnych infuzjach. W badaniu MMY1001, pacjenci otrzymujący daratumumab w terapii skojarzonej (n=97) otrzymywali pierwszą dawkę 16 mg/kg mc. daratumumabu w tyg. 1., rozdzieloną na 2 dni tj. 8 mg/kg mc., odpowiednio, w dniu 1. i w dniu 2. Częstość występowania IRR jakiegokolwiek stopnia wyniosła 42%, a 36% pacjentów doświadczyło IRR w dniu 1. tyg. 1., 4% w dniu 2. tyg. 1., i 8% podczas kolejnych infuzji. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wyniosła 1,8 h (zakres: 0,1-5,4 h). Częstość przerwania infuzji z powodu reakcji wyniosła 30%. Mediana czasu infuzji wyniosła 4,2 h w tyg. 1. dniu 1., 4,2 h w tyg. 1. dniu 2. i 3,4 h dla kolejnych infuzji. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w terapii skojarzonej, zakażenia stopnia 3. lub 4. stwierdzano z następującymi częstościami: w badaniach u pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%. W badaniach u pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP:23%, VMP:15%, DRd: 32%, Rd: 23%; D VTd: 22%, VTd: 20%. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym w badaniach, ciężkim zakażeniem (stopień 3. lub 4.). W badaniach z aktywną kontrolą, przerwania leczenia z powodu zakażeń nastąpiły u 1-4%pacjentów. Głównymi przyczynami zgonów z powodu infekcji były zapalenie płuc i posocznica. U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z produktem leczniczym zgłaszano następujące zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (stopień 5): w badaniach pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%. W badaniach pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%. Klucz: D = daratumumab; Vd = bortezomib-deksametazon; Rd = lenalidomid-deksametazon; Pd = pomalidomiddeksametazon;
VMP = bortezomib-melfalan-prednizon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon. Istnieje teoretyczne ryzyko hemolizy. W badaniach klinicznych i obserwacjach postmarketingowych będzie prowadzone ciągłe monitorowanie tego zagrożenia. W badaniu fazy III MMY3007, które porównywało terapię D-VMP z terapią VMP, u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, analiza bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem wydolności ECOG, wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), była zbieżna z populacją ogólną. Spośród 2459 pacjentów, którzy otrzymywali w zalecanej dawce, 38% było w wieku 65-75 lat, a 15% miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności w zależności od wieku. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa u starszych pacjentów niż u młodszych. Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim nawracającym i opornym na leczenie (n=1 213) najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej u osób starszych (ł65 lat), było zapalenie płuc i posocznica. Wśród nowo rozpoznanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (n=710), najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób starszych (ł75 lat), było zapalenie płuc.PrzedawkowanieNie było przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym podawano dożylnie dawki do 24 mg/kg. Nie ma specjalnego antidotum do stosowania przy przedawkowaniu produktu leczniczego. W razie przedawkowania, należy obserwować pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie objawowe.DziałanieDaratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1k, które łączy się z białkiem CD38, prezentowanym w dużej ilości na powierzchni komórek nowotworowych szpiczaka mnogiego, a także na innych rodzajach komórek i tkanek w różnych poziomach. Białko CD38 ma wiele funkcji, takich jak: receptor pośredniczący w adhezji komórek, przenoszenie sygnałów i aktywność enzymatyczna. Daratumumab wykazał w warunkach in vivo silne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych z ekspresją CD38. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że daratumumab może wykorzystywać wiele funkcji efektorowych, powodując śmierć komórek nowotworowych za pośrednictwem układu immunologicznego. Te badania wskazują, że daratumumab może indukować lizę komórek nowotworowych za pomocą cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał w nowotworach z ekspresją CD38. Liza indukowana daratumumabem zmniejszała liczbę komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (CD38+MDSCs), regulatorowych komórek T (CD38+Tregs) i komórek B (CD38+Bregs). Komórki T (CD3+, CD4+ i CD8+) także mają ekspresję CD38 zależną od etapu rozwoju i poziomu aktywacji. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano istotne zwiększenie bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ T w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Ponadto, sekwencjonowanie DNA receptora komórek T potwierdziło, że podczas terapii daratumumabem zwiększała się klonalność komórek T, co wskazuje na właściwości immunomodulacyjne, które mogą wpływać na odpowiedź kliniczną. Daratumumab indukował apoptozę w warunkach in vitro po wiązaniu krzyżowym z udziałem receptora Fc. Ponadto, daratumumab modulował aktywność enzymatyczną CD38, hamując aktywność cyklazy i stymulując aktywność hydrolazy. Znaczenie tych działań in vitro nie jest do końca poznane w warunkach klinicznych ani nie wiadomo jakie są ich implikacje na rozwój komórek nowotworowych.Skład1 fiol. 5 ml zawiera 100 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu w 1 ml). 1 fiol. 20 ml zawiera 400 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu w 1 ml). Daratumumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG1K przeciw antygenowi CD38, produkowanym w linii komórkowej ssaków (jajnika chomika chińskiego [CHO]) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]