WskazaniaProdukt leczniczy przeznaczony jest do stosowania w leczeniu zagrażającego życiu lub zagrażającego utratą wzroku zakażenia cytomegalowirusem (CMV) u pacjentów z obniżoną odpornością.DawkowanieLeczenie choroby CMV. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku ł12 lat z prawidłową czynnością nerek: leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu 1 h, co 12 h przez okres od 14-21 dni; leczenie podtrzymujące: u pacjentów z obniżoną odpornością, narażonych na ryzyko nawrotu można zastosować leczenie podtrzymujące. 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu 1 h, raz/dobę przez 7 dni w tyg. lub 6 mg/kg mc. raz/dobę przez 5 dni w tyg. Czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie, należy zapoznać się z lokalnymi wytycznymi terapeutycznymi; leczenie progresji choroby: u każdego pacjenta z progresją choroby wywołanej przez wirusa cytomegalii, podczas leczenia podtrzymującego lub z powodu odstawienia leczenia gancyklowirem, można ponownie rozpocząć leczenie według schematu leczenia początkowego. Dzieci w wieku od urodzenia do <12 lat: obecnie dostępne dane dotyczące dzieci podano - patrz ChPL, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zapobieganie chorobie CMV wg schematu leczenia wyprzedzającego. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku ł12 lat z prawidłową czynnością nerek: leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu j1 h, co 12 h przez okres 7-14 dni; leczenie podtrzymujące: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu 1 h, raz/dobę przez 7 dni w tyg. lub 6 mg/kg mc. raz/dobę przez 5 dni w tyg. Czas trwania leczenia podtrzymującego zależy od ryzyka choroby CMV, należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych. Dzieci w wieku od urodzenia do <12 lat: obecnie dostępne dane dotyczące dzieci podano - patrz ChPL, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Zapobieganie chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej. Dorośli i młodzież w wieku >16 lat: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu 1 h, raz/dobę przez 7 dni w tyg. lub 6 mg/kg mc. raz/dobę podawane przez 5 dni w tyg. Czas trwania leczenia zależy od ryzyka choroby CMV i należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych. Dzieci i młodzież w wieku od urodzenia do Ł16 lat: zalecana dawka gancyklowiru podawana raz/dobę w infuzji dożylnej w ciągu 1 h zależy od pc. (BSA) obliczanej wg wzoru Mostellera i ClCr obliczanego ze wzoru Schwartza (CrCLS) równaniami podanymi niżej. Czas trwania profilaktyki uniwersalnej zależy od ryzyka choroby CMV i powinien być ustalany indywidualnie. Dawka dla dzieci i młodzieży (mg) = 3 x BSA x CrCLS (patrz wzór Mostellera/pc.i wzór Schwartza na ClCr poniżej). Jeśli ClCr obliczony wg wzoru Schwartza przekracza 150 ml/min/1,73m2, wówczas w równaniu należy przyjąć maks. wartość 150 ml/min/1,73m2, szczegóły dotyczące wzorów i przeliczeń - patrz ChPL. Zaburzenia czynności nerek. Dzieci i młodzież w wieku od urodzenia do Ł16 lat z zaburzeniami czynności nerek: otrzymujący profilaktyczną dawkę gancyklowiru obliczaną za pomocą algorytmu 3 x BSA x CrCLS nie wymagają dalszej modyfikacji dawkowania, ponieważ ta dawka została już dostosowania do ClCr. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wieku 12 lat i starszych: leczonych dawką podaną w mg/kg mc., ustalaną w zależności od mc. w ramach terapii wyprzedzającej i leczenia choroby CMV, dawkę gancyklowiru podaną w mg/kg mc. należy dostosować odpowiednio do ClCr. Modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek otrzymujących dawki podane w mg/kg mc.: ClCr > 70 ml/min: dawka początkowa 5,0 mg/kg mc. co 12 h: dawka podtrzymująca 5,0 mg/kg mc./dobę; ClCr 50-69 ml/min: dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. co 12 h: dawka podtrzymująca 2,5 mg/kg mc./dobę; ClCr 25-49 ml/min: dawka początkowa 2,5 mg/kg mc./dobę: dawka podtrzymująca 1,25 mg/kg mc./dobę; ClCr 10-24 ml/min: dawka początkowa 1,25 mg/kg mc./dobę: dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc./dobę; ClCr <10 ml/min: dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. 3x/tydz. po hemodializie: dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc. 3x/tydz. po hemodializie. Szacunkową wartość ClCr można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy zgodnie z poniższym wzorem: mężczyźni: (140 - wiek [lata]) x (mc. [kg])/(72) x (0,011 x stężenie kreatyniny w surowicy [mmol/l]); kobiety: 0,85 x odpowiednia wartość dla mężczyzn. Ze względu na zalecane modyfikowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub szacunkowe wartości ClCr. Zaburzenia czynności wątroby. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać z ChPL. Jeśli w czasie leczenia gancyklowirem wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podanie krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono badań nad skutecznością czy bezpieczeństwem stosowania gancyklowiru u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ czynność nerek pogarsza się z wiekiem, gancyklowir należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem stanu czynności nerek.UwagiProdukt leczniczy musi być podawany w infuzji dożylnej w ciągu 1 hw stężeniu nie większym niż 10 mg/ml. Produktu leczniczego nie należy podawać w szybkiej infuzji dożylnej ani w szybkim wstrzyknięciu (bolusie), ponieważ wynikające z takiego sposobu podawania nadmierne stężenia w osoczu mogą zwiększać toksyczność gancyklowiru. Produktu leczniczego nie należy podawać we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym, ponieważ ze względu na wysokie pH (~11) roztworu gancyklowiru, może to powodować silne podrażnienie tkanek. Nie należy podawać dawek większych niż zalecane, zwiększać częstości podawania kolejnych dawek ani szybkości infuzji. Produkt leczniczy jest proszkiem do sporządzania roztworu do infuzji. Po rekonstytucji produkt leczniczy jest bezbarwnym lub lekko żółtawym roztworem, praktycznie niezawierającym widocznych cząstek. Infuzja dożylna powinna być podawana do żyły z odpowiednim przepływem krwi, najlepiej przez plastikowy cewnik. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego: ze względu na potencjalne teratogenne i rakotwórcze działanie gancyklowiru u ludzi, konieczne jest zachowanie ostrożności w czasie przygotowania i stosowania leku.PrzeciwwskazaniaStosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na gancyklowir lub walgancyklowir. Ponieważ budowa chemiczna gancyklowiru jest podobna do acyklowiru i walacyklowiru, istnieje możliwość nadwrażliwości krzyżowej na te substancje. Dlatego też produktu leczniczego nie można stosować u pacjentów z nadwrażliwością na acyklowir lub walacyklowir. Nie należy rozpoczynać leczenia pacjenta produktem leczniczym, jeśli całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych jest mniejsza niż 500/µl, jeśli liczba płytek jest mniejsza niż 25 000/µl lub jeśli stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPrzed rozpoczęciem leczenia konieczne jest poinformowanie pacjentów o możliwym działaniu szkodliwym dla płodu. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, aspermatogenne, rakotwórcze oraz zaburzał płodność samic. Należy zatem wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy jest potencjalnie teratogenny i karcinogenny dla człowieka, i może powodować wady wrodzone i nowotwory. Uważa się także, że produkt leczniczy powoduje przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy. Kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia. Mężczyzn należy poinformować o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni potem, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt leczniczy u dzieci i młodzieży, ponieważ długo stosowany lek może wykazywać działanie rakotwórcze i toksyczne na reprodukcję. Leczenie można prowadzić jedynie, jeśli korzyści ze stosowania leku przewyższają ryzyko. U pacjentów stosujących produkt leczniczy obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenię, zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczną. Konieczne jest zachowanie ostrożności u pacjentów z występującym niedoborem krwinek lub przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u chorych poddawanych radioterapii. W czasie leczenia zaleca się ścisłą kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wskazana może być dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i/lub małopłytkowość, zaleca się zastosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu i/lub przerwanie leczenia. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od wartości klirensu kreatyniny. Donoszono o występowaniu drgawek u pacjentów, u których równocześnie z produktem leczniczym podawano imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir. Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego razem z tym połączeniem leków, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad istniejącym ryzykiem. Pacjentów, u których produkt leczniczy stosowany jest równocześnie z didanozyną, lekami hamującymi czynność szpiku kostnego (np. zydowudyną) lub substancjami zaburzającymi czynność nerek, należy uważnie monitorować, ponieważ mogą u nich wystąpić dodatkowe działania toksyczne. Nie przeprowadzono badań nad wpływem gancyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. W czasie leczenia produktem leczniczym mogą wystąpić drgawki, senność, zawroty głowy, bezład i/lub stany splątania. Pacjenci, u których wystąpią wymienione objawy, powinni powstrzymać się od wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługa maszyn, zwłaszcza po spożyciu alkoholu.InterakcjeZgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których równocześnie z produktem leczniczym podawano imipenem z cylastatyną. Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego razem z tym połączeniem leków, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad istniejącym ryzykiem. Równoczesne podawanie probenecydu i doustnie stosowanego gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym - do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji (o 40%). Zmiany te wynikają z interakcji, w której 2 substancje współzawodniczą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. Dlatego pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i produkt leczniczy należy ściśle obserwować, czy nie występują u nich objawy toksyczności gancyklowiru. Zastosowanie zydowudyny razem z doustnie podawanym gancyklowirem prowadziło do niewielkiego (17%), lecz istotnego statystycznie zwiększenia AUC zydowudyny. Równoczesne podawanie zydowudyny przyczyniało się również do statystycznie nieistotnej skłonności do obniżania stężeń gancyklowiru. Jednak, ponieważ zarówno zydowydyna, jak i gancyklowir, mogą potencjalnie powodować neutropenię i niedokrwistość, w pewnych warunkach skojarzone leczenie pełnymi dawkami może nie być tolerowane przez niektórych pacjentów. Równoczesne stosowanie gancyklowiru (zarówno dożylnie, jak i doustnie) oraz didanozyny powodowało zwiększenie stężeń didanozyny w osoczu. Po doustnym zastosowaniu gancyklowiru w dawkach 3 i 6 g/dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC didanozyny o 84-124%. Podobnie, po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc/dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC didanozyny o 38-67%. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Pacjentów należy ściśle obserwować, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania didanozyny. Opierając się na wynikach badania po jednokrotnym podaniu zalecanej dawki dożylnej gancyklowiru i doustnej dawki mykofenolanu mofetylu (MMF) oraz znanego wpływu zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę MMF i gancyklowiru, podczas równoczesnego stosowania tych 2 substancji (które współzawodniczą w procesie wydalania kanalikowego w nerkach) należy spodziewać się zwiększenia stężeń fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) i gancyklowiru. Ponieważ jednocześnie nie są spodziewane istotne zmiany farmakokinetyki kwasu mykofenolowego (MPA), nie zachodzi konieczność zmiany dawkowania MMF. Jeśli gancyklowir i MMF stosowane są równocześnie u chorych z zaburzoną czynnością nerek, dawkowanie gancyklowiru należy monitorować, a pacjent powinien znajdować się pod ścisłą obserwacją. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu gancyklowiru i zalcytabiny. Ponieważ zarówno walgancyklowir, jak też zalcytabina mogą powodować neuropatię obwodową, należy obserwować czy u pacjenta nie występują takie zmiany. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu stawudyny i doustnej postaci gancyklowiru. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu trimetoprimu i doustnej postaci gancyklowiru. Pomimo to, istnieje możliwość nasilenia toksyczności, ponieważ obie substancje działają hamująco na czynność szpiku kostnego. Dlatego równocześnie stosować te substancje można tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają istniejące ryzyko. Po jednoczesnym podaniu gancyklowiru w stężeniach leczniczych mało prawdopodobne jest jego antagonistyczne lub synergiczne działanie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi na hamowanie wirusa HIV lub CMV. Interakcje metaboliczne, np. z inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI) są mało prawdopodobne, ponieważ cytochrom P450 nie bierze udziału w metabolizmie gancyklowiru. Istnieje możliwość nasilenia działania toksycznego, jeśli gancyklowir stosuje się równocześnie lub bezpośrednio przed przyjęciem czy po przyjęciu innych leków hamujących replikację w populacjach szybko dzielących się komórek, takich jak występujące w szpiku kostnym, jądrach, warstwie rozrodczej skóry i błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Do leków tych należą dapson, pentamidyna, flucytozyna, winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, amfoterycyna B, połączenie trimetoprimu i sulfonamidu, analogi nukleozydów i hydroksymocznik. Ponieważ gancyklowir jest wydalany przez nerki, jego toksyczność może się nasilać podczas równoczesnego stosowania z lekami, które zmniejszają jego klirens nerkowy, powodując zwiększenie jego stężenia w organizmie. Klirens nerkowy gancyklowiru może być zmniejszony w 2 mechanizmach: nefrotoksyczność spowodowana takimi substancjami, jak cydofowir i foskarnet, oraz kompetycyjne hamowanie aktywnego wydzielania kanalikowego w nerkach, np. przez inne analogi nukleozydowe. Dlatego też wszystkie takie leki można stosować równocześnie z gancyklowirem jedynie wówczas, jeżeli spodziewana korzyść przewyższa istniejące ryzyko.Ciąża i laktacjaBrak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. Gancyklowir szybko przenika przez łożysko. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm działania i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach, można spodziewać się działania teratogennego u ludzi. Dlatego produktu leczniczego nie należy podawać kobietom w ciąży, ponieważ istnieje wysokie prawdopodobieństwo uszkodzenia rozwijającego się płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia. Mężczyzn należy poinformować o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni później, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę.Działania niepożądaneNajczęściej występującymi działaniami niepożądanymi ze strony układu krwiotwórczego są neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) posocznica (bakteriemia, wiremia), zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg moczowych, kandydoza jamy ustnej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość; (często) małopłytkowość, leukopenia, pancytopenia; (niezbyt często) zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszone łaknienie, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, niepokój, splątanie, zaburzenia logicznego myślenia; (niezbyt często) pobudzenie, zaburzenia psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, bezsenność, zaburzenia odczuwania smaku, niedoczulica, parestezje, neuropatia obwodowa, drgawki, zawroty głowy (z wyjątkiem zawrotów głowy pochodzenia błędnikowego); (niezbyt często) drżenie. Zaburzenia oka: (często) obrzęk plamki żółtej, odwarstwienie siatkówki, zmętnienia w ciele szklistym, ból oka; (niezbyt często) zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) ból ucha; (niezbyt często) głuchota. Zaburzenia serca: (niezbyt często) arytmie. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność; (często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka; (często) nudności, wymioty, ból brzucha, ból nadbrzusza, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów, utrudnione połykanie, niestrawność; (niezbyt często) wzdęcie brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) Niezbyt często zaburzenie czynności wątroby, zwiększenie we krwi aktywności fosfatazy alkalicznej i/lub aminotransferazy asparaginianowej; (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) zapalenie skóry, pocenie nocne, świąd; (niezbyt często) łysienie, pokrzywka, suchość skóry. Zaburzenia mieśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców, bóle mięśni, bóle stawów, kurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zmniejszenie klirensu kreatyniny, zaburzenie czynności nerek; (niezbyt często) krwiomocz, niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) bezpłodność u mężczyzn. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, gorączka, zesztywnienie mięśni, ból, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia (tylko postać dożylna gancyklowiru). Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.PrzedawkowaniePrzypadki przedawkowania gancyklowiru podawanego dożylnie, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, zgłoszono na podstawie badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu. W większości przypadków nie odnotowano wystąpienia działań niepożądanych lub wystąpiło jedno lub kilka z poniższych działań niepożądanych: toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: zahamowanie czynności szpiku, w tym pancytopenia, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia; toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby; toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjenta z występującym wcześniej zaburzeniem czynności nerek, ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny; toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty; toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, napady drgawkowe. Gancyklowir jest usuwany podczas hemodializy, dlatego wykonanie hemodializy może być korzystne w celu zmniejszania narażenia na lek pacjentów, którzy otrzymali nadmierne dawki gancyklowiru. Zaburzenie czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek po przedawkowaniu gancyklowiru może dojść do nasilenia toksycznego wpływu na nerki. Dzieci i młodzież: brak konkretnych informacji.DziałanieGancyklowir jest syntetycznym analogiem 2'-deoksyguanozyny, hamującym replikację wirusów Herpes in vitro i in vivo. Wrażliwe na jego działanie są ludzkie wirusy: wirus cytomegalii (CMV), wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), Varicella-zoster (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B. Badania kliniczne ograniczono do oceny skuteczności leku u pacjentów zakażonych cytomegalowirusem.Skład1 fiolka zawiera 500 mg gancyklowiru.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Komentarze
[ z 0]