WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w zapobieganiu przewlekłym powikłaniom kardiotoksycznym wywołanym przez stosowanie antracyklin u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi i/lub z rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę doksorubicyny 300 mg/m2 pc. lub skumulowaną dawkę epirubicyny 540 mg/m2 pc., gdy konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami.DawkowanieProdukt leczniczy jest podawany w krótkotrwałej inf. dożylnej (15 minut) na około 30 minut przed podaniem antracyklin w dawce odpowiadającej 10-krotności dawki doksorubicyny lub 10-krotności dawki epirubicyny. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 500 mg/m2 pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania doksorubicyny wynoszącym 50 mg/m2 pc. lub 600 mg/m2 pc. w powszechnie stosowanym schemacie dawkowania epirubicyny wynoszącym 60 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat. Aktualne dane przedstawiono, patrz ChPL. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (ClCr <40 ml/min) dawkę deksrazoksanu należy zmniejszyć o 50%. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy utrzymać odpowiednie proporcje pomiędzy dawkami leków, np.: zmniejszyć dawkę deksrazoksanu proporcjonalnie do zmniejszenia dawki antracykliny.UwagiPodanie dożylne. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaDzieci i młodzież <18 lat. Pacjenci z nadwrażliwością na deksrazoksan. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościIstnieją doniesienia o mielosupresyjnym działaniu produktu leczniczego, które może nasilać podobne działanie wywołane przez chemioterapię. Wartość nadiru liczby komórek krwi może być mniejsza u pacjentów leczonych deksrazoksanem. Z tego względu konieczne jest monitorowanie parametrów hematologicznych. Leukopenia i małopłytkowość na ogół ustępują szybko po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Jednak po większych dawkach chemioterapii antracyklinami, gdy dawka produktu leczniczego Cardioxane przekracza 1000 mg/m2 pc., zahamowanie czynności szpiku może się znacznie nasilić. Ze względu na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu polegające na zahamowaniu aktywności topoizomerazy II jednoczesne przyjmowanie deksrazoksanu i chemioterapii może powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów. W badaniach klinicznych zgłoszono rozwój wtórnych nowotworów złośliwych, w szczególności ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute myeloid leukaemia - AML) i zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS), u dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) i ostrą białaczką limfoblastyczną, przyjmujących chemioterapię złożoną z kilku leków o działaniu cytotoksycznym (np. etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid). Występowanie AML zgłaszano niezbyt często u dorosłych pacjentów z rakiem piersi w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.W niektórych badaniach zaobserwowano wyższy współczynnik śmiertelności w grupach terapii skojarzonej deksrazoksanu z chemioterapią, w porównaniu do grup leczonych samą chemioterapią. Nie można wykluczyć możliwości wpływu deksrazoksanu na zaobserwowane różnice. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika odpowiedzi guza na leczenie w jednym badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi, którym podawano doksorubicynę i deksrazoksan, w porównaniu do pacjentów, którym podawano doksorubicynę i placebo. W związku z tym, że deksrazoksan i doksorubicyna są inhibitorami topoizomerazy, istnieje prawdopodobieństwo, że deksrazoksan może wpływać na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego doksorubicyny. Dlatego nie zaleca się stosowania deksrazoksanu w skojarzeniu z terapią adjuwantową raka piersi lub chemioterapią podawaną z zamiarem wyleczenia. U pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny może ulec zmniejszeniu klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Cardioxane sporadycznie obserwowano zaburzenia czynności wątroby. Podczas leczenia deksrazoksanem należy kontynuować standardowe monitorowanie czynności serca związane ze stosowaniem doksorubicyny lub epirubicyny. Brak danych potwierdzających zasadność stosowania deksrazoksanu u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 12 m-cy, z istniejącą wcześniej niewydolnością serca (w tym kliniczną niewydolnością serca wtórną do, lub w następstwie, leczenia antracyklinami), nieustabilizowaną dusznicą bolesną lub objawową zastawkową wadą serca. Stosowanie deksrazoksanu w skojarzeniu z chemioterapią może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. Z uwagi na cytotoksyczne działanie deksrazoksanu, mężczyźni podejmujący współżycie seksualne powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 3 m-ce po zakończeniu leczenia deksrazoksanem. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Cardioxane i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, niedociśnienie tętnicze i utratę świadomości. Przed podaniem leków należy wziąć pod uwagę wcześniejsze występowanie reakcji alergicznych na deksrazoksan lub razoksan. Pacjenci, u których w trakcie stosowania produktu leczniczego wystąpi zmęczenie powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjeProdukt leczniczy może nasilać toksyczny wpływ na czynność szpiku spowodowany przez chemioterapię lub radioterapię,dlatego konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych w czasie pierwszych dwóch cykli leczenia. Badania dotyczące interakcji deksrazoksanu są ograniczone. Nie badano wpływu deksrazoksanu na enzymy cytochromu P450 lub nośniki leków. Produktu leczniczego nie należy mieszać z żadnymi innymi produktami leczniczymi podczas wlewu dożylnego.Ciąża i laktacjaZarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia. W przypadku mężczyzn antykoncepcję należy kontynuować jeszcze przez co najmniej 3 m-ce po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Brak odpowiednich danych związanych ze stosowaniem deksrazoksanu u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały jego działania embriotoksyczne i teratogenne. Możliwe ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak badań na zwierzętach dotyczących przenikania substancji czynnej i/lub jej metabolitów do mleka. Nie wiadomo czy u ludzi deksrazoksan i/lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt narażonych na działanie produktu leczniczego, podczas leczenia tym lekiem należy zaprzestać karmienia piersią. Wpływ produktu leczniczego na płodność ludzi i zwierząt nie był badany.Działania niepożądaneProdukt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią opartą o antracykliny, dlatego względny udział antracyklin i produktu w występowaniu działań niepożądanych może być niejasny. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są reakcje hematologiczne i gastroenterologiczne, głównie niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej oraz osłabienie i łysienie. Działanie mielosupresyjne produktu leczniczego może występować dodatkowo z działaniami wywołanymi przez chemioterapię. Odnotowano również występowanie zwiększonego ryzyka rozwoju wtórnych nowotworów, a w szczególności AML. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenie, posocznica. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, leukopenia; (często) neutropenia, małopłytkowość, neutropenia z gorączką, granulocytopenia; (niezbyt często) aplazja szpiku kostnego z gorączką, zwiększenie liczby eozynofilów, zwiększenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie liczby białych krwinek, limfopenia, zmniejszenie liczby monocytów. Zaburzenia układu immunologicznego: (częstość nieznana) reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) brak apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa; (niezbyt często) omdlenie. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, zakażenie ucha. Zaburzenia serca: (często) zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: (często) zapalenie żył; (niezbyt często) zakrzepica żył, obrzęk Iimfatyczny; (częstość nieznana) zator. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszności, kaszel, zapalenie gardła; (niezbyt często) zakażenia układu oddechowego; (częstość nieznana) zatorowość płucna. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej; (często) biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność; (niezbyt często) zapalenie dziąseł, kandydoza jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skór i tkanki podskórnej: (bardzo często) wypadanie włosów; (często) zaburzenia paznokci, rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie; (często) zapalenie błony śluzowej, gorączka, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, uczucie pieczenia, zaczerwienienie, świąd, zakrzepica); (niezbyt często) obrzęk, pragnienie. Powyższe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, miały uzasadnione prawdopodobieństwo związku przyczynowo-skutkowego z produktem leczniczym. Dane te pochodzą z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami złośliwymi, w których produkt leczniczy stosowano w skojarzeniu z chemioterapią opartą o antracykliny, a w niektórych przypadkach badania te posiadały grupę kontrolną stosującą chemioterapię jako samodzielne leczenie. Pacjenci otrzymujący chemioterapie w skojarzeniu z produktem (n=375): 76% pacjentów z tej grupy leczono z powodu raka piersi, a 24% z powodu innych zaawansowanych nowotworów. Leczenie produktem: średnia dawka 1010 mg/m2 pc. (mediana: 1000 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z doksorubicyną, oraz średnia dawka 941 mg/m2 pc. (mediana: 997 mg/m2 pc.) w skojarzeniu z epirubicyną. Chemioterapia u pacjentów z rakiem piersi: 45% pacjentów otrzymało doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc. w skojarzeniu z innym cytostatykiem (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem): u 17% stosowano epirubicynę w monoterapii; u 14% stosowano leczenie epirubicyną w dawce 60 lub 90 mg/m2 pc. w leczeniu skojarzonym (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem). Pacjenci otrzymujący chemioterapię bez produktu (n=157). Wszyscy pacjenci z tej grupy byli leczeni z powodu raka piersi. Chemioterapia: 43% pacjentów otrzymało epirubicynę w monoterapii w dawce 120 mg/m2 pc; 33% leczenie doksorubicyną w dawce 50 mg/m2 pc. w skojarzeniu z innym cytostatykiem (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem); 24% - epirubicynę w dawce 60 lub 90 mg/m2 pc. w leczeniu skojarzonym (głównie z 5-fluorouracylem i cyklofosfamidem). Wtórne nowotwory. U dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina (chłoniakiem złośliwym) i ostrą białaczką limfoblastyczną otrzymujących deksrazoksan w skojarzeniu z chemioterapią, obserwowano przypadki wtórnej ostrej białaczki szpikowej (ang. AML) i/lub zespołu mielodysplastycznego (ang. Myelodysplastic syndrome - MDS). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano niezbyt często występowanie AML u dorosłych pacjentów z rakiem piersi. Profil bezpieczeństwa po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. Nie przeprowadzono specyficznych badań nad ustaleniem maks. tolerowanej dawki (MTD) deksrazoksanu podawanego w monoterapii w krótkiej infuzji co 3 tyg. w celu uzyskania działania kardioprotekcyjnego. W badaniach z deksrazoksanem jako środkiem cytotoksycznym wykazano, że jego MTD zależy od dawki oraz schematu dawkowania i waha się od 3750 mg/m2 pc. w przypadku krótkotrwałych infuzji dawek podzielonych w ciągu 3 dni do 7420 mg/m2 pc. w przypadku cotygodniowego podawania przez 4 tyg. Zdarzeniami ograniczającymi dawkę była mielosupresja i nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. MTD była mniejsza u pacjentów otrzymujących wcześniej intensywną chemioterapię oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej immnosupresją (np. AIDS). Po podaniu produktu leczniczego w dawkach zbliżonych do MTD obserwowano następujące działania niepożądane: neutropenię, małopłytkowość, nudności, wymioty, przekroczenie normy prób czynnościowych wątroby. Innymi działaniami toksycznymi było złe samopoczucie, niewielka gorączka, zwiększony klirens wydzielania żelaza i cynku z moczem, niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, przemijające zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy i zwiększenie aktywności amylazy w surowicy oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy.PrzedawkowaniePrzedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania mogą być leukopenia, małopłytkowość, nudności, wymioty, biegunka, reakcje skórne i łysienie. Brak specyficznego antidotum, a leczenie powinno być objawowe. Postępowanie obejmuje zapobieganie i leczenie zakażeń, regulację nawodnienia oraz utrzymanie właściwej podaży substancji odżywczych.DziałanieDokładny mechanizm kardioprotekcyjnego działania deksrazoksanu nie został w pełni poznany, jednak na podstawie dostępnych danych sugerowano występowanie następującego mechanizmu. Zależna od dawki kardiotoksyczność obserwowana podczas leczenia antracyklinami jest wynikiem stresu oksydacyjnego zależnych od żelaza wolnych rodników, powstających w wyniku działania antracyklin, na nieosłonięty mięsień sercowy. Deksrazoksan, analog EDTA (kwasu etylenodiaminotetraoctowego), jest hydrolizowany w komórkach serca do związku ICRF-198 z otwartym pierścieniem. Zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i ICRF-198 mogą tworzyć kompleksy chelatowe z jonami metali. Powszechnie uważa się, że mogą one działać ochronnie na serce poprzez usuwanie jonów metali zapobiegając w ten sposób cyklowi utleniania i redukcji kompleksów Fe3+-antracykliny oraz powstawaniu reaktywnych rodników. Z danych z badań klinicznych przeprowadzonych do tej pory wynika, że kardioprotekcyjne działanie deksrazoksanu wzrasta w miarę wzrostu kumulacyjnej dawki antracyklin. Deksrazoksan nie chroni przed innymi niż kardiotoksyczne działaniami niepożądanymi antracyklin. Większość kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi. Przeprowadzono analizę danych pochodzących od dorosłych pacjentów leczonych w ramach 8 kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych, w których 780 pacjentów otrzymywało deksrazoksan w skojarzeniu z chemioterapią, a 789 otrzymywało samą chemioterapię. Współczynnik śmiertelności był wyższy w grupach leczenia skojarzonego deksrazoksanem i chemioterapią (5,0%) w porównaniu do grup z samą chemioterapią (3,4%). Różnice nie były statystycznie znamienne i nie zaobserwowano żadnej jednoznacznej przyczyny, nie można jednak wykluczyć wpływu deksrazoksanu na zaobserwowane różnice.Skład1 fiolka (100 ml) zawiera 500 mg deksrazoksanu w postaci deksrazoksanu chlorowodorku.
Laktacja
Wykaz B
Komentarze
[ z 0]