WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany: w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego; w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia I rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem; w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują; w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (<200 limfocytów CD4/mm3) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych. Produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z AIDS-KS w chemioterapii pierwszego lub drugiego rzutu, gdy pomimo wcześniej stosowanej chemioterapii skojarzonej, złożonej z co najmniej dwóch spośród następujących leków: alkaloidów barwinka, bleomycyny i standardowej postaci farmaceutycznej doksorubicyny (lub innej antracykliny), obserwowano postęp choroby lub brak tolerancji.DawkowanieProdukt leczniczy należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Produkt leczniczy wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny. Rak piersi lub rak jajnika. Produkt leczniczy podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tyg., o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Szpiczak mnogi. Produkt leczniczy podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m2 pc. w 4. dniu 3-tyg. cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godz. wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m2 w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tyg. cyklach leczenia. Leczenie powinno być kontynuowane dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 h, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 h. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS. Produkt leczniczy podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. co 2-3 tyg. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2-3 m-cy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną. Wszystkie grupy pacjentów. Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew, podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i/lub krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego. W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang. PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego w związku z działaniami niepożądanymi podano poniżej. Stopnie toksyczności przedstawione poniżej oparte zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. NCI-CTC). Poniższe zapisy dotyczące PPE i zapalenia jamy ustnej przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego 4-tyg. cyklu leczenia). Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2-3-tyg. cykl leczenia może być zmodyfikowany w podobny sposób. Erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (PPE). Stopień toksyczności w aktualnej ocenie. Tydzień po poprzedniej dawce produktu leczniczego. Stopień 1. (łagodny rumień, obrzęk lub łuszczenie się nieograniczające codziennej aktywności). 4. tydz..: taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła - należy odczekać dodatkowy tydz. 5. tydz.: taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła - należy odczekać dodatkowy tydz. 6. tydz.: zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tyg. przerwy. Stopień 2. (rumień, łuszczenie się lub obrzęk utrudniający, lecz nie uniemożliwiający normalnej aktywności fizycznej; małe pęcherze lub owrzodzenia o średnicy mniejszej niż 2 cm). 4. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydzień. 5. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydzień. 6. tydz.: zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tyg. przerwy. Stopień 3. (tworzenie się pęcherzy, owrzodzeń lub obrzęków utrudniających chodzenie lub normalną codzienną aktywność; niemożliwe noszenie normalnej odzieży). 4. tydz..: należy odczekać dodatkowy tydz. 5. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 6. tydz.: zaprzestać podawania leku. Stopień 4. (rozległe lub miejscowe procesy powodujące powikłania związane z zakażeniami lub wymagające pozostania w łóżku bądź hospitalizacji). 4. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 5. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 6. tydz.: zaprzestać podawania leku. Zapalenie jamy ustnej. Stopień toksyczności w aktualnej ocenie. Tydzień po poprzedniej dawce produktu leczniczego. Stopień 1. (bezbolesne owrzodzenie, rumień lub niewielka bolesność). 4. tydz.: taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3 lub 4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy tydz. 5. tydz.: taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiło - należy odczekać dodatkowy tydz. 6. tydz.: zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tyg. przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku. Stopień 2. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, ale z możliwością jedzenia). 4 tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 5. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 6. tydz.: zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tyg. przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku. Stopień 3. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie bez możliwości jedzenia). 4. tydz.:należy odczekać dodatkowy tydz. 5. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 6. tydz.: zaprzestać podawania leku. Stopień 4. (wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego). 4 tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 5. tydz.: należy odczekać dodatkowy tydz. 6. tydz.: zaprzestać podawania leku. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. ANC) lub płytek] - postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika. Szczegóły patrz ChPL. W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie błony śluzowej, dawka produktu leczniczego powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami powyżej. Zapis przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt leczniczy i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w ChPL bortezomibu. Modyfikacja dawki produktu leczniczego w trakcie leczenia skojarzonego z bortezomibem - pacjenci ze szpiczakiem mnogim. Produkt leczniczy. Stan Pacjenta. Gorączka ł38°C oraz ANC <1000/mm3: nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia; jeśli po 4. dniu, kolejną dawkę należy zmniejszyć o 25%. W którymkolwiek dniu podania produktu po 1. dniu każdego cyklu: liczba płytek <25 000/mm3; hemoglobina <8 g/dl; ANC <500/mm3: nie podawać należnej dawki produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia. Jeśli objawy wystąpiły po 4. dniu, należy zmniejszyć dawkę o 25% w kolejnych cyklach w przypadku, gdy dawka bortezomibu jest zmniejszona z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy. Wystąpienie 3. lub 4. stopnia toksyczności poza-hematologicznej: nie podawać dawki produktu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia <2. i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich kolejnych dawek. Ból neuropatyczny lub neuropatia obwodowa: bez modyfikacji dawki. Bortezomib. Stan Pacjenta. Gorączka ł38°C oraz ANC <1000/mm3: zmniejszyć kolejną dawkę o 25%. W którymkolwiek dniu podania produktu po 1. dniu każdego cyklu: liczba płytek <25 000/mm3; hemoglobina <8 g/dl; ANC <500/mm3: nie podawać należnej dawki. Jeśli w cyklu leczenia doszło do odstąpienia od podania 2 lub więcej dawek produktu, w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę o 25%. Wystąpienie 3. lub 4. stopnia toksyczności poza-hematologicznej: nie podawać dawki produktu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia <2. i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich kolejnych dawek. Ból neuropatyczny lub neuropatia obwodowa: patrz ChPL bortezomibu. U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem leczniczym, toksyczność hematologiczna może powodować konieczność zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki. Należy okresowo przerwać leczenie produktem leczniczym, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC) jest <1000/mm3 i/lub liczba płytek jest <50000/mm3. Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest <1000/mm3, w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby. Farmakokinetyka produktu leczniczego zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie produktu leczniczego u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących piersi i jajnika, sposób: początek leczenia - jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2-3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Produkt leczniczy można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy dokonać oceny czynności wątroby stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących faramokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego ClCr 30-156 ml/min) wskazują, że klirens produktu leczniczego nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ClCr poniżej 30 ml/min. Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii. Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów po splenektomii. Dzieci i młodzież. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku. Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21-75 lat) na farmakokinetykę produktu leczniczego.UwagiProdukt leczniczy podawany jest w inf. dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania. Nie wolno podawać produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonej dyspersji. Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu leczniczego był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Produktu leczniczego nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną. Dawki <90 mg: produkt leczniczy rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów. Dawki ł90 mg: produkt leczniczy rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów. Rak piersi/ Rak jajnika/ Szpiczak mnogi: w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy produktu leczniczego mogą być podawane w ciągu 60 minut. U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania: w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć 2-krotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godz., tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS: dawkę produktu leczniczego rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Produktu leczniczego nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe systemowe a-interferonem.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościZe względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania nie należy stosować produktu leczniczego zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący produkt leczniczy byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia produktem leczniczym. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego. Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG, metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem produktu leczniczego, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m2 pc. w ciągu życia. Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem produktem leczniczym, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego. U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia, produkt leczniczy można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z niewydolnością serca. Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. <45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tyg. po zaprzestaniu leczenia. Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid. Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS. Wielu pacjentów leczonych produktem leczniczym ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej metody lecznicze, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto, w kontrolowanym badaniu klinicznym produktu leczniczego wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy, związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych produktem leczniczy niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie mały wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w I linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika, zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS. Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku, w czasie leczenia produktem leczniczym należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego. Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia produktem leczniczym. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na długotrwale (ponad rok) oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę, większą niż 720 mg/m2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii produktem leczniczym oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej. W kilka minut po rozpoczęciu wlewu produktu leczniczego mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu, reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i/lub niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki . Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie produktu leczniczego. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi, zaczerwienieniami skóry. U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono zazwyczaj widoczne po 2 lub 3 cyklach leczenia. Poprawa następuje zazwyczaj w ciągu 1-2 tyg., a w niektórych przypadkach całkowite wyleczenie może zająć nawet do 4 tyg. lub dłużej. Pirydoksyna w dawce 50-150 mg/dobę oraz kortykosteroidy były stosowane w profilaktyce i leczeniu PPE, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia PPE obejmują chłodzenie rąk i stóp poprzez wystawianie ich na działanie zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego ciepła/gorącej wody oraz utrzymywanie ich bez ubioru (brak skarpet, rękawic lub butów, które są ściśle dopasowane). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania i można zmniejszyć jego nasilenie przez wydłużenie okresu między dawkami o 1-2 tyg. Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca i może powodować konieczność przerwania leczenia. Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry początek, była obserwowana u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne. Jeżeli pacjenci doświadczają pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta. Chociaż miejscowa martwica po wynaczynieniu była zgłaszana bardzo rzadko, to uważa się, że produkt leczniczy jest czynnikiem drażniącym. Badania na zwierzętach wskazują, że podawanie chlorowodorku doksorubicyny w postaci liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń spowodowanych wynaczynieniem. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych wynaczynienia (np. pieczenie, rumień) należy natychmiast przerwać wlew i rozpocząć go od nowa w innej żyle. Nakładanie lodu na miejsce wynaczynienia przez około 30 minut może być pomocne w złagodzeniu reakcji miejscowej. Produkt nie może być podawany drogą domięśniową lub podskórną. Należy pamiętać, że każda fiolka produktu leczniczego zawiera sacharozę, a lek jest podawany w 5% (50 mg/ml) roztw. glukozy do wlewów. Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce i jest zasadniczo „wolny od sodu”. Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia - patrz ChPL. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie produktu było niekiedy związane (<5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.InterakcjeNie wykonano właściwych badań interakcji produktu leczniczego, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny. Produkt leczniczy, podobnie jak inne produkty chlorowodorku doksorubicyny, może nasilać toksyczność innych sposobów leczenia przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności. Są doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy chlorowodorek doksorubicyny pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność 6-merkaptopuryny. Należy zachować ostrożność stosując w tym samym czasie jakikolwiek inny lek cytotoksyczny, szczególnie uszkadzający czynność szpiku.Ciąża i laktacjaPrzypuszcza się, że chlorowodorek doksorubicyny stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Dlatego, produktu leczniczego nie wolno stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Ze względu na potencjał genotoksyczny chlorowodorku doksorubicyny kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym oraz przez 8 m-cy po zakończeniu leczenia. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i powstrzymanie się od poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania produktu leczniczego oraz przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo czy produkt leczniczy przechodzi do mleka. Ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt, matki muszą przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Specjaliści zalecają, żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV. Nie badano wpływu chlorowodorku doksorubicyny na płodność.Działania niepożądaneNajczęstszymi działaniami niepożądanymi (ł20%) były neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie. Ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopień 3/4 działań niepożądanych występujących u ł2% pacjentów) były neutropenia, PPE, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunka, wymioty, nudności, gorączka, duszność i zapalenie płuc. Rzadziej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, bóle brzucha, zakażenie cytomegalowirusem, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane przez cytomegalowirusa, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka oraz zespół Stevens-Johnsona. Poniżej podsumowanie działań niepożądanych, które wystąpiły u otrzymujących produkt leczniczy 4231 pacjentów w leczeniu raka piersi, raka jajnika, szpiczaka mnogiego i mięsaka Kaposiego związanego z AIDS. Uwzględniono również działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) posocznica, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zakażenie wirusem cytomegalii, w tym zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, zakażenie Mycobacterium avium, kandydoza, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zakażenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; (niezbyt często) zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie grzybicze; (rzadko) zakażenie oportunistyczne (w tym zakażenia Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (nieznana) ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastycznyb, nowotwór jamy ustnejb. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, neutropenia, limfopenia, niedokrwistość (w tym hipochromiczna); (często) trombocytopenia, gorączka neutropeniczna; (niezbyt często) pancytopenia, trombocytoza; (rzadko) niewydolność szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna; (rzadko) reakcja rzekomoanafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie; (często) kacheksja, odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia; (niezbyt często) hiperkaliemia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania, niepokój, depresja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, nerwoból, parestezja, niedoczulica, zaburzenia smaku, ból głowy, letarg, zawroty głowy; (niezbyt często) polineuropatia, drgawki, omdlenie, dysestezja, senność. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek: (niezbyt często) niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie; (rzadko) zapalenie siatkówki. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz; (niezbyt często) kołatanie serca, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, kardiotoksyczność; (rzadko) arytmia komorowa, blok prawej odnogi pęczka Hisa, zaburzenia przewodzenia, blok przedsionkowo-komorowy, sinica. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, niedociśnienie, napady czerwienienia się; (niezbyt często) zatorowość płucna,martwica w miejscu infuzji (w tym martwica tkanek miękkich i martwica skóry ), zapalenie żył, niedociśnienie ortostatyczne; (rzadko) zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył, rozszerzenie naczyń krwionośnych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, kaszel; (niezbyt często) astma, dyskomfort w klatce piersiowej; (rzadko) ucisk w gardle; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie; (często) nieżyt żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, niestrawność, dysfagia, zapalenie przełyku, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, ból jamy ustnej, suchość w ustach; (niezbyt często) wzdęcia, zapalenie dziąseł; (rzadko) zapalenie języka, owrzodzenie warg. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka (w tym rumieniowa, plamkowo - grudkowa i grudkowa), łysienie; (często) złuszczanie skóry, pęcherze, sucha skóra, rumień, świąd, nadpotliwość, przebarwienia skóry; (niezbyt często) zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, wrzód skórny, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, przebarwienia skóry, wybroczyny, zaburzenia pigmentacji, zmiany na paznokciach; (rzadko) toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry, rogowacenie liszajowate; (nieznana) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból pleców, ból kończyn); (często) skurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów, ból kości; (niezbyt często) osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) dyzuria. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ból piersi; (rzadko) zakażenie pochwy, rumień moszny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie; (często) reakcja związana z infuzją, ból, ból w klatce piersiowej, choroba grypopodobna, dreszcze, zapalenie błony śluzowej, astenia, złe samopoczucie, obrzęk, obrzęk obwodowy; (niezbyt często) wynaczynienie miejsca podania, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk twarzy, hipertermia; (rzadko) zaburzenia błony śluzowej. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc.; (niezbyt często) zmniejszona frakcja wyrzutowa; (rzadko) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej), zwiększenie kreatyniny we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) reakcja po radioterapii, szczegóły patrz ChPL. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych, dotyczących raka piersi lub raka jajnika, była erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang. PPE). Całkowita częstość PPE wynosiła, odpowiednio, 41,3% i 51,1%, w badaniach raka jajnika i raka piersi. Przypadki te miały głównie łagodny przebieg, a ciężkie przypadki (stopień 3.) stwierdzono u 16,3% i 19,6% pacjentów. Ilość przypadków, w których dochodziło do zagrożenia życia (stopień 4.) wynosiła <1%. PPE rzadko powodowało trwałe przerwanie terapii (1,9% i 10,8%). PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym w skojarzeniu z bortezomibem. PPE stopnia 3. stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku PPE stopnia 4. Odsetek PPE był znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% wszystkich stopni, 0,4% stopnia 3., brak PPE stopnia 4.). Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych produktu leczniczego i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych produktem leczniczym i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były: kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci i zakażenia Mycobacterium avium. Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki >450 mg/m2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki produktu leczniczego Caelyx pegylated liposomal większe niż 460 mg/m2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka produktu leczniczego u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m2 pc. co 2-3 tyg. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (>400 mg/m2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia produktem leczniczym przez 40-60 tyg. Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin, od 509 mg/m2 pc. do 1680 mg/m2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła 0-1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności. W podstawowym badaniu III fazy wobec doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych produktem leczniczym w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tyg. wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m2 pc. co 3 tyg.) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i/lub w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang.CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF. U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1532 mg/m2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 50 mg/m2 pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang. Multiple Gated Angiography ), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >400 mg/m2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m2 pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca. Ponowne wystąpienie zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało niezbyt często w czasie leczenia produktem leczniczym.PrzedawkowanieOstre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.DziałanieSubstancją czynną produktu leczniczego jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji.Skład1 ml produktu leczniczego zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach. Produkt zawiera chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w liposomach, których powierzchnia pokryta jest metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Proces ten nazywany jest pegylacją i zabezpiecza liposomy przed wykryciem przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), co powoduje, że lek dłużej znajduje się w krwiobiegu.
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]