WskazaniaLeczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń wg klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotne (idiopatyczne i dziedziczne) TNP; wtórne TNP w przebiegu twardziny układowej bez znaczących śródmiąższowych zmian płucnych; TNP związane z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową TNP wg klasyfikacji WHO.DawkowanieTętnicze nadciśnienie płucne. Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu TNP. Dorośli. U dorosłych leczenie produktem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg 2x/dobę przez 4 tyg., a następnie zwiększać ją do dawki podtrzymującej 125 mg 2x/dobę. Te same zalecenia dotyczą wznawiania stosowania produktu po przerwaniu leczenia. Zalecanej dawki 62,5 mg nie można podać stosując ten produkt leczniczy, ale dostępne są inne produkty lecznicze zawierające bozentan w odpowiedniej mocy. Dzieci i młodzież. Farmakokinetyczne dane w populacji pediatrycznej wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku 1-15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie zwiększało się po zwiększeniu dawki do wartości powyżej 2 mg/kg mc. lub po zwiększeniu częstości podawania z 2 na 3x/dobę. Zwiększenie dawki lub częstsze podawanie dawki produktu leczniczego prawdopodobnie nie zwiększa korzyści klinicznej. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych zalecaną dawką początkową i podtrzymującą u dzieci z TNP od 1 rż. wynosi 2 mg/kg mc. rano i wieczorem. Nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (ang. PPHN). Nie można określić zaleceń dotyczących u nich dawkowania. Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP. W razie pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w 6-minutowym teście marszowym o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem sprzed leczenia) mimo podawania produktu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednak u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie po 8 tyg. stosowania produktu, możliwe jest uzyskanie korzystnej reakcji po dodatkowych 4-8 tyg. leczenia. U pacjentów, u których wystąpiło późne pogorszenie stanu klinicznego mimo stosowania produktu (np. po kilku m-cach leczenia), należy zweryfikować leczenie. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2x/dobę dawkę bozentanu 125 mg, zwiększenie dawki do 250 mg 2x/dobę może nieco poprawić wydolność wysiłkową. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę zależność działania toksycznego na wątrobę od dawki. Przerwanie leczenia. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania stosowania bozentanu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednak w celu uniknięcia możliwości szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego na skutek potencjalnego efektu z odbicia, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (o połowę przez 3-7 dni). W okresie odstawiania produktu leczniczego zaleca się wzmożenie kontroli pacjenta. Jeśli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania bozentanu, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo, wprowadzając jednocześnie inne leczenie. Zaburzenia czynności wątroby. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek. Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów >65 lat modyfikacja dawki nie jest konieczna.UwagiTabl. należy przyjmować rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu, popijając wodą.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha. Aktywność AspAT i/lub AlA przed leczeniem ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim TNP. W razie pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć zmianę na leczenie zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do ryzyka u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie produktem leczniczym można rozpocząć tylko wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest większe niż 85 mmHg. Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Związane ze stosowaniem bozentanu zwiększenie AspAT i/lub AlAT jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu 1-szych 26 tyg. leczenia, ale mogą też wystąpić później. Mogą być one częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem zaburzeń czynności wątroby związane są prawdopodobnie także inne, nieustalone jeszcze mechanizmy. Nie można wykluczyć gromadzenia się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy i potencjalnie ciężkiego uszkodzenia wątroby ani mechanizmu immunologicznego. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i produktów leczniczych, które są inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, tj. ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A, ale dane na ten temat są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co m-c w trakcie stosowania produktu leczniczego należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy wykonywać 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenia w wypadku zwiększenia aktywności AlAT i/lub AspAT. Aktywność AlAT i AspAT >3 i Ł5 × GGN (górna granica normy)zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji: wynik należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby. W razie potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o dalszym stosowaniu produktu leczniczego (ewentualnie w mniejszej dawce) lub o przerwaniu jego podawania. Dalsze kontrole aktywności aminotransferaz należy przeprowadzać przynajmniej co 2 tyg. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację lub wznowienie leczenia produktem leczniczym, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Aktywność AlAT i AspAT >5 i Ł8 × GGN zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji: wynik należy potwierdzić stosując drugie badanie czynności wątroby. W razie potwierdzenia leczenie należy przerwać i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg. Jeśli aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Aktywność AlAT i AspAT >8 × GGN zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji: przerwać leczenie i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem i gdy aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Zaleca się konsultację hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami. Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tyg., a następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami. Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane ze stosowanie bozentanu nie było postępujące i stabilizowało się po 4-12 tyg. leczenia. Zaleca się pomiary stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co m-c w ciągu 1-szych 4 m-cy, a następnie raz/kwartał. W razie istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu opisywano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej. Kobiety w wieku rozrodczym: ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas stosowania produktu leczniczego i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży, a także działanie teratogenne obserwowane u zwierząt: nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji i jeśli wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny; hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym; w trakcie stosowania produktu leczniczego zaleca się wykonywanie co m-c testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Dlatego jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wystąpią objawy obrzęku płuc podczas podawania produktu leczniczego, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu bozentanu na rynek rzadko opisywano występowanie obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc. Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory. Jednak w ramach kontrolowanego placebo badania AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2], 1611 pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca otrzymywało przez średnio 1,5 roku bozentan (n=804) lub placebo (n=807). W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w 1-szych 4-8 tyg. leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem mc., zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Pod koniec tego badania nie było różnicy między pacjentami leczonymi bozentanem a otrzymującymi placebo w odniesieniu do ogólnej liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności. Dlatego zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie mc.), zwłaszcza jeśli stwierdza się u nich ciężką niewydolność skurczową. W takim wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe. Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą wartość w 1-szych 4 dniach leczenia. Jeśli leczenie produktem leczniczym rozpoczyna się u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na lek, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450, co mogłoby wpływać na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, u pacjentów tych należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia HIV. Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu przeprowadzono w 12-tyg., niekontrolowanym, poszukiwawczym badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i cyklosporyny A jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego razem z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9. Nie przeprowadzono szczegółowych badań mających na celu ocenę bezpośredniego wpływu bozentanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Bozentan może jednak wywołać niedociśnienie z objawami zawrotów głowy, nieostrego widzenia lub utraty przytomności, które może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.InterakcjeBozentan jest induktorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 układu cytochromu P450 (CYP). Dane in vitro wskazują również na indukcję izoenzymu CYP2C19. Dlatego produkt leczniczy zmniejszy stężenie w osoczu jednocześnie podawanych substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy brać pod uwagę możliwość zmienionej skuteczności produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy. Może być konieczne dostosowanie ich dawki po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego, zmianie jego dawki lub odstawieniu. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie aktywności tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Nie badano wpływu inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu, ale należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego ich stosowania. Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby spowodować znaczne zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się takiego skojarzonego leczenia. Z tego samego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego i silnych inhibitorów CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (tj. worykonazol). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Stężenia bozentanu w osoczu w stanie stacjonarnym były 3 do 4 razy większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez cyklosporynę wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%, najpewniej na skutek indukcji CYP3A4 przez bozentan. Nie badano u ludzi jednoczesnego podawania takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu, ale może ono spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Lek może zmniejszyć stężenie jednocześnie podawanych takrolimusu i syrolimusu w osoczu. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, u pacjentów należy kontrolować działania niepożądane bozentanu oraz stężenie takrolimusu i syrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co mogło potencjalnie znacząco zmniejszyć działanie hipoglikemizujące. Stężenie bozentanu w osoczu zmniejszało się także o 29%. Ponadto u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone częściej obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika. U 9 zdrowych osób, które przez 7 dni otrzymywały bozentan w dawce 125 mg 2x/dobę razem z ryfampicyną (silny induktor CYP2C9 i CYP3A4) stężenie bozentanu w osoczu zmniejszyło się o 58%, a w 1 przypadku nawet o prawie 90%. W wyniku tego można spodziewać się znacznie słabszego działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, tj. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca, ale ich jednoczesne podawanie może spowodować, że ogólnoustrojowa ekspozycja na bozentan będzie mniejsza. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia jego skuteczności. Lopinawir z rytonawirem (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): u zdrowych osób, które przez 9,5 dnia otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg 2x/dobę i 400 mg lopinawiru z 100 mg rytonawiru 2x/dobę, początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu były około 48-krotnie większe od stężeń oznaczonych po podaniu samego bozentanu. W 9 dniu stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń oznaczonych po podaniu samego bozentanu. Przyczyną tej interakcji jest najpewniej hamowanie przez rytonawir wychwytu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego oraz hamowanie aktywności CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i lopinawiru z rytonawirem lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować tolerancję produktu leczniczego przez pacjenta. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszały się w stopniu nieistotnym klinicznie (odpowiednio o około 14% i 17%). Jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się odpowiednie monitorowanie przebiegu leczenia zakażenia HIV. Należy spodziewać się podobnych działań podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy. Ze względu na brak danych nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Należy podkreślić, że ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która może sumować się z hepatotoksycznym działaniem bozentanu, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu i 35 µg etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. Jednak w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie samych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, bez względu na drogę podania (tzn. doustną, we wstrzyknięciu, przezskórną lub w implancie), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg 2x/dobę przez 6 dni zmniejszało stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9), jak i R-warfaryny (substratu CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. W doświadczeniu klinicznym jednoczesne zastosowanie bozentanu i warfaryny u pacjentów z TNP nie spowodowało istotnych klinicznie zmian wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe wobec wartości końcowych w przebiegu badań klinicznych). Ponadto częstość zmian dawki warfaryny podczas badań z powodu zmian wskaźnika INR lub ze względu na działania niepożądane była podobna u pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Dostosowanie dawki warfaryny i podobnych doustnych leków przeciwzakrzepowych na początku stosowania bozentanu nie jest konieczne, ale zaleca się w tym czasie i podczas zwiększania dawki wzmożone kontrolowanie wartości INR. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2x/dobę przez 5 dni zmniejszało stężenie symwastatyny (substrat CYP3A4) i jej czynnego metabolitu b-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Symwastatyna nie miała wpływu na stężenie w osoczu jednocześnie podawanego bozentanu. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia cholesterolu i odpowiednie dostosowanie dawki. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 62,5 mg 2x/dobę przez 6 dni i ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) zwiększyło około 2-krotnie stężenie bozentanu w osoczu. Dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne. Wprawdzie nie obserwowano takiego działania w badaniach in vivo, ale można spodziewać się podobnego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu podczas stosowania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Jednak u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2C9, którzy otrzymują jednocześnie bozentan i inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych działań niepożądanych. Ograniczone dane z badania (AC-052-356 [BREATHE-3]), w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan razem z epoprostenolem, wykazały, że wartości Cmax i AUC bozentanu zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym były podobne bez względu na to, czy pacjent otrzymywał lub nie otrzymywał epoprostenolu w ciągłej infuzji. U zdrowych osób, które przez 6 dni otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg 2x/dobę (stan stacjonarny) i syldenafil w dawce 80 mg 3x/dobę (stan stacjonarny) wartość AUC syldenafilu zmniejszyła się o 63%, a wartość AUC bozentanu zwiększyła się o 50%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Bozentan (125 mg 2x/dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz/dobę) o 42% a Cmax o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i Cmax) na bozentan i jego metabolity. Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg 2x/dobę i digoksyny powodowało zmniejszenie wartości AUC, Cmax i Cmin digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może polegać na indukcji glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby interakcja ta miała jakieś znaczenie kliniczne. Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.Ciąża i laktacjaBadania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, toksyczne działanie na zarodek). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania bozentanu u kobiet w ciąży. Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest jeszcze znane. Stosowanie produktu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić porady dotyczącej skutecznych metod zapobiegania ciąży oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z produktem hormonalne środki antykoncepcyjne mogą utracić skuteczność. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, podawanych we wstrzyknięciu, systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W razie jakichkolwiek wątpliwości dotyczących zalecanej antykoncepcji dla danej pacjentki, wskazana jest konsultacja ginekologa. Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas leczenia bozentanem i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży, zaleca się wykonywanie co m-c testu ciążowego w trakcie stosowania produktu, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie wiadomo, czy bozentan przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia produktem. Badania na zwierzętach wykazały działanie bozentanu na jądra. W badaniu oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u 8 z 24 pacjentów wykazano po 3 lub 6 m-cach leczenia bozentanem zmniejszenie o co najmniej 42% stężenia plemników w nasieniu w stosunku do wartości początkowej. Na podstawie tych wyników oraz danych nieklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. U chłopców nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność.Działania niepożądaneW 20 kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych w różnych wskazaniach terapeutycznych łącznie 2486 pacjentów otrzymywało bozentan w dawkach dobowych od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tyg. Za działania niepożądane uznano te, które występowały u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i z częstością co najmniej 0,5% większą niż po podaniu placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy (11,5%), obrzęk/zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (10,9%) i niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Działania niepożądane obserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem bozentanu i po wprowadzeniu bozentanu do obrotu. W obrębie każdej z grup częstości działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; (nieznana) niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia masy erytrocytarnej; (niezbyt często) małopłytkowość, neutropenia, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka); (rzadko) anafilaksja i/lub obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) omdlenie. Zaburzenia oka: (nieznana) nieostre widzenie. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) choroba refluksowa przełyku, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; (niezbyt często) zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby, w tym możliwe zaostrzenie występującego zapalenia wątroby i/lub żółtaczka; (rzadko) marskość wątroby, niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) rumień. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk, zatrzymanie płynów. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu notowano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym stosowaniu bozentanu u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Potwierdzają one znaczenie ścisłego przestrzegania comiesięcznego harmonogramu kontrolowania czynności wątroby podczas stosowania produktu. Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży. Profil bezpieczeństwa w 1-szym niekontrolowanym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabl. powlekanych (BREATHE-3: n=19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], bozentan w dawce 2 mg/kg mc. 2x/dobę; czas leczenia 12 tyg.) był podobny do profilu obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP. Działaniami niepożądanymi najczęściej notowanymi w badaniu BREATHE-3 były: nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). Zbiorcza analiza danych z niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabl. do sporządzania zawiesiny (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. 2x/dobę (n=33), 2 mg/kg mc. 3x/dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. 2x/dobę (n=36). W momencie włączenia do badania sześciu pacjentów miało od 3 m-cy do 1 roku, 15 dzieci było w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 71,8 tyg. (zakres 0,4-258 tyg.). Profil bezpieczeństwa w tej zbiorczej analizie danych z niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP. Wyjątek stanowiły zakażenia, które zgłaszano częściej niż u dorosłych (69,0% vs. 41,3%). Różnica w częstości zakażeń może być częściowo spowodowana dłuższą medianą ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tyg.) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tyg.). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie nosa i gardła (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości działań niepożądanych między pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednak porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 m-cy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły u, odpowiednio, 9% i 5% pacjentów. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków otrzymywało bozentan w postaci tabl. do sporządzania zawiesiny w dawce 2 mg/kg mc. 2x/dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana czasu podawania bozentanu wynosiła 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni), a placebo 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących bozentan i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) i wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby. W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu 1-szych 26 tyg. leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie było bezobjawowe. Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko notowano marskość i niewydolność wątroby. Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić samoistnie podczas dalszego leczenia dawką podtrzymującą produktu leczniczego lub po zmniejszeniu jego dawki, ale konieczne może być czasowe lub całkowite zaprzestanie leczenia. W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości ł3 x GGN notowano u 11,2% pacjentów otrzymujących bozentan wobec 2,4% pacjentów otrzymujących placebo. U 3,6% pacjentów otrzymujących bozentan i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo aktywność aminotransferaz zwiększała się do ł8 × GGN. Wraz ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz zwiększało się stężenie bilirubiny ( ł2 × GGN) bez objawów zatrzymania żółci u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo. W zbiorczej analizie danych od 100 dzieci z TNP uczestniczących w niekontrolowanych badaniach (FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie) u 2% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ł3 × GGN. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN otrzymujących bozentan w dawce 2 mg/kg mc. 2x/dobę przez okres do 10 dni (0,5-10,0 dni) nie stwierdzono przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ł3 × GGN podczas leczenia, ale odnotowano 1 przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. W kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl odnotowano u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo. Zbiorcza analiza danych od 100 dzieci z TNP uczestniczących w niekontrolowanych badaniach (FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie) wykazała u 10,0% pacjentów zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl. Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej 8 g/dl. U 6 spośród 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w ramach badania FUTURE-4 wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wyjściowych wartości prawidłowych do wartości poniżej dolnej granicy normy.PrzedawkowanieBozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym osobom i w dawce do 2000 mg/dobę przez 2 m-ce pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był lekki do umiarkowanego ból głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze wymagające aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu zgłoszono 1 przypadek przedawkowania 10 000 mg przyjętych przez młodego mężczyznę. Wystąpiły u niego nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i niewyraźne widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 h przy podtrzymaniu ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu metodą dializy.DziałanieBozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ETA i ETB). Bozentan zmniejsza zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy opór naczyniowy, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca bez przyspieszenia akcji serca.Skład1 tabl. powl. zawiera 125 mg bozentanu w postaci bozentanu jednowodnego (129,082 mg).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria XBadania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]