WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy wskazany jest w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy wskazany jest w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy wskazany jest w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 inny program leczenia). Monoterapia. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 zmniejszona do 1,0 mg/m2; dawka 1,0 mg/m2 zmniejszona do 0,7 mg/m2). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem. Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem produktu. Neuropatia stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji: modyfikacja dawkowania - brak. Neuropatia stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL - odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.)): redukcja dawki do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia 1,3 mg/m2 raz/tydz. Neuropatia stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki -odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.): należy przerwać leczenie produktem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz/tydz. Neuropatia stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna: należy odstawić produkt. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Produkt się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30mg/m2 w dniu 4. cyklu leczenia we wlewie dożylnym trwającym 1 h po wstrzyknięciu produktu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie ChPL. Skojarzona terapia z deksametazonem. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11.i 12. cyklu leczenia. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maks. 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie ChPL. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim. Przy dostosowywaniu dawki produktu terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi w ChPL (monoterapia). Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem. Produkt jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w ChPL. 6-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt podaje się 2x w tyg. (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 produkt podaje się raz/tydz. (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tyg. w każdym cyklu. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. Zalecane dawkowanie produktu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, patrz ChPL. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ł70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ł1,0 x 109/l. Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu: jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie: w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi Ł30 x109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi Ł0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu (innym niż dzień 1.): należy wstrzymać terapię produktem. Jeżeli kilka dawek produktu w cyklu zostanie wstrzymanych (ł3 dawek przy schemacie stosowania leku 2x/tydz. lub ł2 dawki przy schemacie stosowania leku raz/tydz.): dawkę produktu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Stopień toksyczności niehematologicznej ł3: terapię produktem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i/lub neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie produktu zgodnie ze schematem przedstawionym w ChPL. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii). Terapia skojarzona z deksametazonem. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany 4-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg/dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg/dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg/dobę od cyklu 2, szczegóły patch ChPL. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. W razie potrzeby dostosowania dawki produktu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy produkt podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP). Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tyg. cyklu bortezomibu: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu bortezomibu. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ł100 000/µl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ł1500/µl; liczba płytek krwi powinna wynosić ł75 000/µl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ł8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ł3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ł3. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Toksyczność hematologiczna. Neutropenia stopnia ł3 z gorączką, neutropenia stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi <10 000/µl: należy wstrzymać terapię produktem do 2 tyg., aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ł750 /µl a liczba płytek krwi ł25000 /µl. Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale produkt. Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ł750 /µl a liczbę płytek krwi ł25000 /µl, produkt można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25000 µl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750 µl w dniu podania dawki produktu (innym niż dzień 1.): należy wstrzymać terapię produktem. Stopień toksyczności niehematologicznej ł3 uznany za związany z produktem. Terapię produktem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i/lub neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie produktu wg schematu przedstawionego w ChPL. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów ł65 rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomib u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku 65-74 lat a 10,4 % miało co najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BzR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas 1-szego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: łagodne zaburzenia: dawkowanie bez zmian; umiarkowane zaburzenia (bilirubina >1,5-3x GGN, aktywność AspAT jakakolwiek), ciężkie zaburzenia (bilirubina >3x GGN, aktywność AspAT jakakolwiek): zmniejszyć dawkę do 0,7 mg/m2 w 1-szym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CrCl >20 ml/min/1,73 m2 pc.) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCl <20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt powinien być podawany po zabiegu dializy. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci do 18 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiLek stosuje się wyłącznie do wstrzykiwań dożylnych (dawka 1 mg), albo do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych (dawka 3,5 mg). Produktu nie należy stosować inną drogą podania. Stwierdzono zgony po podaniu dooponowym. Rekonstytuowany roztwór produktu należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego 3-5 sek, poprzez cewnik obwodowy lub centralny, po wstrzyknięciu cewnik należy przepłukać roztw. chlorku sodu do wstrzyk. o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Rekonstytuowany roztwór produktu należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w uda (w prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać miejsca podania podczas kolejnych wstrzyknięć. Jeśli wystąpi miejscowa reakcja po wstrzyknięciu podskórnym produktu, zaleca się podawać podskórnie roztw. produktu o mniejszym stężeniu (produkt należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zaleca się zmianę na wstrzyknięcie dożylne. Jeśli produkt podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. Jeśli produkt stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić pozostałe przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościJeśli produkt stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić odpowiednie ChPL tych produktów. Jeśli stosuje się talidomid należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży. Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt (dawka 1 mg) podaje się wyłącznie dożylnie a produkt (dawka 3,5 mg) podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu dooponowo. Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit; z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie kontrolowani. Bardzo często podczas leczenia bortezomibem obserwowano toksyczność hematologiczną (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsza stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależało od liczby płytek krwi przed leczeniem: jeśli początkowe wartości były mniejsze niż 75000/µl u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi Ł25000/µl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła <10000/µl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75000/µl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi Ł25000/µl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ł3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą otrzymującą inne leczenie (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). W obu grupach całkowita częstość zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]) była podobna. W grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, przed każdym podaniem bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/µl, jak również podczas leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi Ł30000/µl. Należy wnikliwie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym oznaczanie liczby płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenii, która ustępowała między cyklami, nie obserwowano dowodów skumulowanej neutropenii. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w grupie otrzymującej BR-CAP i 61% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią stanowią grupę zwiększonego ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażenia i niezwłocznie rozpocząć leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów jeśli opóźnienia w podaniu cyklu leczenia powtarzają się. U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość uczynnienia wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem w porównaniu do skojarzonej terapii melfalanem z prednizonem (odpowiednio u 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego rytuksymabu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie na obecność wirusa HBV u pacjentów z ryzykiem zakażenia wirusem HBV. Nosicieli WZW typu B i pacjentów z WZW typy B w wywiadzie należy dokładnie obserwować w kierunku objawów klinicznych i zmian wyników badań laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie wirusem HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z ChPL rytuksymabu. U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) o nieznanym związku przyczynowym z PML i prowadzące do zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 m-cy od podania 1-szej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub nie nastąpiło pogorszenie objawów, lub pojawiły się objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy przerwać leczenie bortezomibem jeśli nastąpi rozpoznanie PML. Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie związanej z czuciem. Obserwowano też przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z obwodową neuropatią czuciową lub bez. Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się już na początku leczenia, a jej największe nasilenie obserwowano w 5. cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ł2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ł3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjentów, u których stwierdzono nowe objawy lub nasilenie objawów neuropatii obwodowej należy przebadać neurologicznie. Może być konieczna zmiana dawki, schematu stosowania bortezomibu lub drogi podania na podskórne. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące. Należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą powodować neuropatię (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomiczna może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka drgawek. Podczas leczenia bortezomibem często pojawią się niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, nie zgłaszali jego objawów przed rozpoczęciem leczenia. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U niewielkiej liczby pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała nie wiązało się ściśle z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią autonomicznego układu nerwowego. Neuropatia autonomiczna może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące choroby, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki, które mogą powodować niedociśnienie lub pacjentów odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego/niedociśnienia związanego ze zmianą pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, uzupełnienie płynów, podanie mineralokortykosteroidów i/lub leków sympatykomimetycznych. Pacjentów należy poinformować, by zasięgnęli porady lekarza, jeśli wystąpią następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zgłaszano przypadki zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES to rzadko występujący, często odwracalny, szybko postępujący stan neurologiczny z następującymi objawami: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, utrata wzroku i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. MRI). Jeśli wystąpi PRES należy przerwać leczenie bortezomibem. Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ciężki przebieg lub nasilenie objawów zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów w organizmie może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub, u których występuje choroba serca należy ściśle kontrolować. W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano ciężkie choroby płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. ARDS). Niektóre z tych działań niepożądanych prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie prześwietlenia RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny możliwych zmian w płucach po leczeniu. W razie pojawienia się nowych lub nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, 2 pacjentów (z 2) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 pc./dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h jednocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zakończono. Dlatego też, nie zaleca się leczenia w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 pc./dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h. Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować. Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; u tych pacjentów należy stosować zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować, czy nie występują objawy toksyczności. U pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi otrzymujących bortezomib oraz leczenie skojarzone, rzadko obserwowano niewydolność wątroby. Inne obserwowane zaburzenia wątroby to zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po zakończeniu leczenia bortezomibem. Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Duże ryzyko zespołu rozpadu guza występuje u pacjentów, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Należy wnikliwie obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19. U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność. Możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się reakcji o ciężkim nasileniu należy przerwać leczenie bortezomibem. Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego ze zmianą pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032-1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjentów należy wnikliwie obserwować, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum)). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ melfalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu średnio o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być konieczne wnikliwe monitorowanie stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.Ciąża i laktacjaPacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Bortezomibu nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosuje się u kobiety w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania bortezomibu, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, który może spowodować ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci leczeni bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z ChPL talidomidu. Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu możliwych ciężkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią. Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności.Działania niepożądaneCiężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii preparatem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii preparatem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem preparatu. Działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych preparatem w dawce 1,3 mg/m2 pc. W sumie preparat w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących preparat w monoterapii lub terapii skojarzonej. Zakażenia zarażenia pasożytnicze: (często) półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze; (niezbyt często) zakażenie, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba; (rzadko) zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (rzadko) nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; (często) leukopenia, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna; (rzadko) rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość; (rzadko) wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) zespół Cushing'a, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; (rzadko) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowe wyniki badań enzymów; (niezbyt często) zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego, cukrzyca, retencja płynów; (rzadko) hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadmiar płynów, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemi, choroba metaboliczna, niedobór wit. B, niedobór wit. B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu. Zaburzenia psychiczne: (często) zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu; (niezbyt często) zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój; (rzadko) myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból; (często) neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy; (niezbyt często) drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci (bez demencji), encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy, omam węchowy; (rzadko) krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia. Zaburzenia oka: (często) obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek; (niezbyt często) krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka; (rzadko) uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie). Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (niezbyt często) zaburzenie słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu; (rzadko) krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone; zaburzenia uszu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy), kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia; (rzadko) trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie; (niezbyt często) incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak (w tym okołonerkowy), słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej); (rzadko) zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel; (niezbyt często) zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, przekrwienie dróg oddechowych, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie; (rzadko) niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli, hipokapnia, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności i wymioty, biegunka, zaparcia; (często) krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy), niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit), zaburzenia w jamie ustnej, wzdęcia; (niezbyt często) zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność żołądka i jelit (w tym ileus), dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile), niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit, zaburzenia gruczołów ślinowych; (rzadko) ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych; (niezbyt często) hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby, cholestaza; (rzadko) niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej; (często) wysypka, świąd, rumień, suchość skóry; (niezbyt często) rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny, trądzik, pęcherze, zaburzenia pigmentacji; (rzadko) reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-kostny; (często) kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej; (niezbyt często) drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie, uczucie ciężkości; (rzadko) rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowożuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, torbiel maziówkowa. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia nerek; (niezbyt często) ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz; (rzadko) podrażnienie pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji; (rzadko) zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: (rzadko) aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, astenia; (często) obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, złe samopoczucie; (niezbyt często) ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie , powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego, zmiany pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia; (rzadko) zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina (w tym rozwór), upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie masy ciała; (niezbyt często) hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego; (rzadko) nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego), zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia, nieprawidłowe wyniki badania moczu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) upadek, kontuzja; (rzadko) reakcja poprzetoczeniowa, złamania, dreszcze, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu. Procedury medyczne i chirurgiczne: (rzadko) aktywacja makrofagów. Profil bezpieczeństwa preparatu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych preparatem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (<1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego preparatu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ł 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. Działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ł1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu VcR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii VcRCAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu VcR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z preparatem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych VcR-CAP. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc; (często) posocznica (w tym wstrząs septyczny), półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia bakteryjne, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła; (niezbyt często) zakażenie WZW B, odoskrzelowe zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia, neutropenia z gorączką, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia, hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów; (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (często) zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból; (często) neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smak, neuropatia autonomiczna; (niezbyt często) brak równowagi układu autonomicznego. Zaburzenia oka: (często) nieprawidłowe widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zaburzenie słuchu (w tym szumy); (niezbyt często) zawroty głowy, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie). Zaburzenia serca: (często) migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór; (niezbyt często) zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny). Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel, czkawka; (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcia; (często) krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej), wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony), zaburzenia w jamie ustnej; (niezbyt często) zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby); (niezbyt często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zaburzenia włosów; (często) świąd, zapalenie skóry, wysypka. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, astenia; (często) obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (często) hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała. Uczynnienie wirusa półpaśca. Szpiczak mnogi: leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza: profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcRCAP. Częstość półpaśca w ramieniu VcR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową. Zakażenie i reaktywacja WZW B. Chłoniak z komórek płaszcza: zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nie otrzymującej produkt leczniczy (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących preparat w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (VcR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie VcRCAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej - szczegóły patrz ChPL. Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej+ - szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku z MCL: 42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku 65-74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz RCHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego: w badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie preparatem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie preparatem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ł3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8,5%.PrzedawkowanieU pacjentów przedawkowanie po zastosowaniu dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono - szczegóły, patrz ChPL. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. Po przedawkowaniu należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjenta oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi (takie jak podaż płynów, produktów presyjnych i/lub leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała.DziałanieBortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie stworzony tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Kompleks ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obiegu specyficznych białek, w celu utrzymania homeostazy wewnątrzkomórkowej. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wiele kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki rakowej, co prowadzi do jej śmierci.Skład1 fiol. zawiera 1 mg lub 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).
Rx-z
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Komentarze
[ z 0]