WskazaniaProdukt leczniczy jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 inny program leczenia). Monoterapia. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 zmniejszona do 1,0 mg/m2; dawka 1,0 mg/m2 zmniejszona do 0,7 mg/m2). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem. Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem produktu. Neuropatia stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji: modyfikacja dawkowania - brak. Neuropatia stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL - odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.)): redukcja dawki do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia 1,3 mg/m2 raz/tydz. Neuropatia stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki -odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.): należy przerwać leczenie produktem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz/tydz. Neuropatia stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna: należy odstawić produkt. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Produkt się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30mg/m2 w dniu 4. cyklu leczenia we wlewie dożylnym trwającym 1 h po wstrzyknięciu produktu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie ChPL. Skojarzona terapia z deksametazonem. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11.i 12. cyklu leczenia. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maks. 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie ChPL. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim. Przy dostosowywaniu dawki produktu terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi w ChPL (monoterapia). Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem. Produkt jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w ChPL. 6-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt podaje się 2x w tyg. (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 produkt podaje się raz/tydz. (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tyg. w każdym cyklu. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. Zalecane dawkowanie produktu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, patrz ChPL. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ł70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ł1,0 x 109/l. Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu: jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie: w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi Ł30 x109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi Ł0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu (innym niż dzień 1.): należy wstrzymać terapię produktem. Jeżeli kilka dawek produktu w cyklu zostanie wstrzymanych (ł3 dawek przy schemacie stosowania leku 2x/tydz. lub ł2 dawki przy schemacie stosowania leku raz/tydz.): dawkę produktu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Stopień toksyczności niehematologicznej ł3: terapię produktem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i/lub neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie produktu zgodnie ze schematem przedstawionym w ChPL. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii). Terapia skojarzona z deksametazonem. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2x/tydz. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem. Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany 4-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg/dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg/dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg/dobę od cyklu 2, szczegóły patch ChPL. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. W razie potrzeby dostosowania dawki produktu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy produkt podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP). Produkt podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. 2x/tydz. Przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany 3-tyg. okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tyg. cyklu bortezomibu: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu bortezomibu. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ł100 000/µl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ł1500/µl; liczba płytek krwi powinna wynosić ł75 000/µl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ł8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ł3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ł3. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Toksyczność hematologiczna. Neutropenia stopnia ł3 z gorączką, neutropenia stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi <10 000/µl: należy wstrzymać terapię produktem do 2 tyg., aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ł750 /µl a liczba płytek krwi ł25000 /µl. Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale produkt. Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ł750 /µl a liczbę płytek krwi ł25000 /µl, produkt można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25000 µl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750 µl w dniu podania dawki produktu (innym niż dzień 1.): należy wstrzymać terapię produktem. Stopień toksyczności niehematologicznej ł3 uznany za związany z produktem. Terapię produktem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i/lub neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie produktu wg schematu przedstawionego w ChPL. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów ł65 rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomib u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku 65-74 lat a 10,4 % miało co najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BzR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas 1-szego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: łagodne zaburzenia: dawkowanie bez zmian; umiarkowane zaburzenia (bilirubina >1,5-3x GGN, aktywność AspAT jakakolwiek), ciężkie zaburzenia (bilirubina >3x GGN, aktywność AspAT jakakolwiek): zmniejszyć dawkę do 0,7 mg/m2 w 1-szym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CrCl >20 ml/min/1,73 m2 pc.) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCl <20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt powinien być podawany po zabiegu dializy. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci do 18 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.UwagiPreparat jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Preparat nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne: rozcieńczony roztwór produktu leczniczego należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego 3-5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu leczniczego powinny upłynąć co najmniej 72 h. Wstrzyknięcie podskórne: rozcieńczony roztwór produktu leczniczego należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego, zaleca się podawać podskórnie roztwór o mniejszym stężeniu (produkt leczniczy o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy produkt leczniczy podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania leku w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościW przypadku stosowania leku w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży. Podanie dooponowe: stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt leczniczy podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu leczniczego dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy: podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit; z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna: bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/µl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi Ł25 000/µl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/µl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/µl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi Ł25000/µl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ł3 w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą nie leczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BzR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3 i wyższych (BzR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BzR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi Ł30 000/µl. Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BzR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu. Uczynnienie wirusa półpaśca: u pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BzR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP. Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV): gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje - patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego z rytuksymabem. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): u pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 m-cy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa: bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ł2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ł3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki: drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie: leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. PRES): zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Niewydolność serca: podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG): w badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc: wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. ARDS). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2/dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2/dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h. Zaburzenia czynności nerek: powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować. Zaburzenia czynności wątroby: bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności. Reakcje wątroby: u pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu. Zespół rozpadu guza: ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych: należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19. U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność. Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi: potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić. Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeBadania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum)). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.Ciąża i laktacjaPacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu. Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią. Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności.Działania niepożądaneCiężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze; (niezbyt często) zakażenie, zakażenia bakteryjne , zakażenia wirusowe , posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba; (rzadko) zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (rzadko) nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; (często) leukopenia, limfopenia; (pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna); (rzadko) rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość; (rzadko) wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) zespół Cushing'a, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego; (rzadko) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowe wyniki badań enzymów; (niezbyt często) zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego, cukrzyca, retencja płynów; (rzadko) hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadmiar płynów, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia, choroba metaboliczna, niedobór wit. B, niedobór wit. B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu. Zaburzenia psychiczne: (często) zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu; (niezbyt często) zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój; (rzadko) myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból; (często) neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy; (niezbyt często) drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci (bez demencji), encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy, omam węchowy; (rzadko) krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia. Zaburzenia oka: (często) obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek; (niezbyt często) krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka; (rzadko) uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie). Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy; (niezbyt często) zaburzenie słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu; (rzadko) krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy), kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia; (rzadko) trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie; (niezbyt często) incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak (w tym okołonerkowy), słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej); (rzadko) zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia; (często) duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel; (niezbyt często) zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, przekrwienie dróg oddechowych, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie; (rzadko) niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli, hipokapnia, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności i wymioty, biegunka, zaparcia; (często) krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy), niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit), zaburzenia w jamie ustnej, wzdęcia; (niezbyt często) zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność żołądka i jelit (w tym ileus), dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile), niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit, zaburzenia gruczołów ślinowych; (rzadko) ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych; (niezbyt często) hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby, cholestaza; (rzadko) niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, rumień, suchość skóry; (niezbyt często) rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevens-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny, trądzik, pęcherze, zaburzenia pigmentacji; (rzadko) reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśniowo-kostny; (często) kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej; (niezbyt często) drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie, uczucie ciężkości; (rzadko) rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, torbiel maziówkowa. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia nerek; (niezbyt często) ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz; (rzadko) podrażnienie pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji; (rzadko) zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: (rzadko) aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, astenia; (często) obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, złe samopoczucie; (niezbyt często) ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego, zmiany pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia; (rzadko) zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina (w tym rozwór), upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc.; (niezbyt często) hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie mc, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego; (rzadko) nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego), zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia, nieprawidłowe wyniki badania moczu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) upadek, kontuzja; (rzadko) reakcja poprzetoczeniowa, złamania, dreszcze, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu. Procedury medyczne i chirurgiczne: (rzadko) aktywacja makrofagów. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL): profil bezpieczeństwa bortezomibu 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BzR-CAP) to zakażenie WZW B (<1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ł5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ł1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu BzR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii BzR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BzR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc; (często) posocznica (w tym wstrząs septyczny), półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia bakteryjne , zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła; (niezbyt często) zakażenie WZW B, odoskrzelowe zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) trombocytopenia, neutropenia z gorączką, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia, hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów; (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne: (często) zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból; (często) neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku, neuropatia autonomiczna; (niezbyt często) brak równowagi układu autonomicznego. Zaburzenia oka: (często) nieprawidłowe widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zaburzenie słuchu (w tym szumy); (niezbyt często) zawroty głowy, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie). Zaburzenia serca: (często) migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór; (niezbyt często) zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny). Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel, czkawka; (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcia; (często) krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej), wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony), zaburzenia w jamie ustnej; (niezbyt często) zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby); (niezbyt często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) zaburzenia włosów; (często) świąd, zapalenie skóry, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, astenia; (często) obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (często) hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie mc., zwiększenie mc. Uczynnienie wirusa półpaśca: szpiczak mnogi: leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Bz + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Bz + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza: profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu BzR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu BzR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową. Zakażenie i reaktywacja WZW B: chłoniak z komórek płaszcza: zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nie otrzymującej bortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BzR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie BzR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych: szpiczak mnogi - Szczegóły patrz ChPL. Chłoniak z komórek płaszcza - Szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku z MCL: 42,9% pacjentów otrzymujących schemat BzR-CAP było w wieku 65-74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy BzR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BzR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego: w badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali bortezomib podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10 % mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego: w badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ł3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%.PrzedawkowanieU pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i/lub leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała.DziałanieBortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Upośledza !
Komentarze
[ z 0]