WskazaniaTrójtlenek arsenu jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z: nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek Ł10x103/ml) jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ang. ATRA); nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) (Wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii), charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i/lub obecnością genu PML/RAR- a. Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na trójtlenek arsenu.DawkowanieTrójtlenek arsenu należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania. Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem. Schemat leczenia indukującego remisję. Trójtlenek arsenu należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego. Trójtlenek arsenu należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę przez 5 dni w tyg. Leczenie należy kontynuować przez 4 tyg., a następnie należy je przerwać na 4 tyg. Łącznie należy podać 4 cykle. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL). Schemat leczenia indukującego remisję. Trójtlenek arsenu należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50 dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego. Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3-4 tyg. po zakończeniu leczenia indukującego. Trójtlenek arsenu należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, 25 dawek przez 5 dni w tyg. z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tyg. Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania. Leczenie trójtlenkiem arsenu należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem trójtlenkiem arsenu. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem trójtlenku arsenu, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG), zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trójtlenku arsenu u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku 5-16 lat przedstawiono - patrz ChPL, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 5 lat nie są dostępne.UwagiTrójtlenek arsenu podawać dożylnie przez 1-2 h. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania inf. można wydłużyć do 4 h. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania. Instrukcja dotyczącaprzygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL): u 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy - ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, przyrostem mc., naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do śmierci. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu i ATRA zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i/lub przyrost mc., nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy/dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i/lub konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie trójtlenku arsenu w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę trójtlenku arsenu należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania trójtlenku arsenu do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc./dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG): trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT [(takich, jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków antypsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd)], torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu/oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tyg. po infuzji trójtlenku arsenu, a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tyg. po inf. trójtlenku arsenu. U jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów: przed rozpoczęciem leczenia trójtlenkiem arsenu należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz - jeśli jest to możliwe - przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy QTc jest większe niż 500 ms przed rozważeniem zastosowania trójtlenku arsenu, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT >500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia trójtlenkiem arsenu. Jeśli wystapi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo - aż do spadku odstępu QTc poniżej 460 ms, skorygowania nieprawidłowych poziomów elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca - przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu trójtlenku arsenu na odstęp QTc podczas inf. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać 2x/tydz., a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej. Hepatotoksyczność (3. stopnia lub większa): podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzykaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Stosowanie trójtlenku arsenu należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Jak tylko stężenie bilirubiny i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować trójtlenek arsenu w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania trójtlenku arsenu. Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki: stosowanie trójtlenku arsenu należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem trójtlenkiem arsenu. Badania laboratoryjne: podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej 2x/tydz., a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz/tydz. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie badano stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Osoby w podeszłym wieku: istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowaniaproduktu u tych pacjentów. Hiperleukocytoza: u niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia trójtlenkiem arsenu występuje hiperleukocytoza (ł10 x 103/ml). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maks. wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły <10 x 103/ml, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 103/ml. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów. We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem. Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie Ł10 x 103/ml. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę. Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika: WBC 10-50 x 103/ml: hydroksymocznik 500 mg 4x/dobę; WBC 50 x 103/ml: hydroksymocznik 1000 mg 4x/dobę. Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego: substancja czynna produktu leczniczego, czyli trójtlenek arsenu, jest rakotwórcza dla człowieka. Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Trójtlenek arsenu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.InterakcjeNie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy trójtlenkiem arsenu a innymi produktami leczniczymi. Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokalemię lub hipomagnezemię. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokalemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania trójtlenku arsenu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, antypsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę, należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o potwierdzonym działaniu hepatotoksycznym. Wpływ trójtlenku arsenu na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia trójtlenkiem arsenu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne. Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży leczonych trójtlenkiem arsenu. Jeśli produkt jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Arsen przenika do mleka ludzkiego. W związku z możliwością wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące trójtlenek arsenu, przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii trójtlenkiem arsenu należy przerwać karmienie piersią. Nie prowadzono klinicznych i nieklinicznych badań płodności z trójtlenkiem arsenu.Działania niepożądanePodczas badań klinicznych związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań należy hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie AlAT. Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej. Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadki ciężkich działań niepożądanych, związanych z trójtlenkiem arsenu obejmowały zespół różnicowania APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4,1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami. Zwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych koniecznych dla opanowania objawów i choroby. W wieloośrodkowym badaniu równoważności (ang. non-inferiority) III fazy porównującym stosowanie kwasuall-trans-retynowego (ATRA) jednocześnie z chemioterapią do ATRA jednocześnie z trójtlenkiem arsenu u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka (badanie APL0406) u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc. Zaobserwowano następujące działania niepożądane w badaniu APL0406 u nowo zdiagnozowanych pacjentówi w badaniach klinicznychi/lub po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wszystkie stopnie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) półpasiec (Herpes zoster); (nieznana) posocznica, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia z gorączką, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość; (nieznana) leukopenia, limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, hipokaliemia, hipomagnezemia; (często) hipernatremia, kwasica ketonowa, hipermagnezemia; (nieznana) odwodnienie, zatrzymanie płynów. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) parestezje, zawroty głowy, ból głowy; (często) drgawki; (nieznana) encefalopatia, encefalopatia Wernickego. Zaburzenia oka: (często) nieostre widzenie. Zaburzenia serca: (bardzo często) tachykardia; (często) wysięk osierdziowy, ekstrasystolia komorowa; (nieznana) niewydolność serca, tachykardia komorowa. Zaburzenia naczyniowe: (często) zapalenie naczyń, niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zespół różnicowania, duszność; (często) niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienia płucne; (nieznana) nietypowe zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (często) ból brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, wysypka; (często) rumień, obrzęk twarzy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból mięśni; (często) ból stawów, ból kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, ból, zmęczenie, obrzęk; (często) ból w klatce piersiowej, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; (często) hiperbilirubinemia, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie mc.; (nieznana) zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (w badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ł3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku). Stopień ł3. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (nieznana) półpasiec (Herpes zoster), posocznica, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia z gorączką, leukocytoza, neutropenia, pancytopenia, trombocytopenia; (nieznana) niedokrwistość, leukopenia, limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, hipokaliemia; (często) hipomagnezemia, hipernatremia, kwasica ketonowa; (nieznana) hipermagnezemia, odwodnienie, zatrzymanie płynów. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (często) parestezje; (nieznana) zawroty głowy, ból głowy, drgawki, encefalopatia, encefalopatia Wernickego. Zaburzenia oka: (nieznana) nieostre widzenie. Zaburzenia serca: (często) tachykardia, wysięk osierdziowy; (nieznana) ekstrasystolia komorowa, niewydolność serca, tachykardia komorowa. Zaburzenia naczyniowe: (często) zapalenie naczyń; (nieznana) niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zespół różnicowania; (często) duszność, niedotlenienie tkanek, wysięk opłucnowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, krwawienia płucne; (nieznana) nietypowe zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, ból brzucha; (nieznana) wymioty, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) rumień; (nieznana) obrzęk twarzy, świąd, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni, ból stawów, ból kości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, ból, ból w klatce piersiowej; (nieznana) zmęczenie, obrzęk, dreszcze. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, hiperbilirubinemia; (nieznana) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie mc., zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (w badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ł3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku). Zespół różnicowania: podczas leczenia trójtlenkiem arsenu u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się gorączką, dusznością, zwiększeniem mc., naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy. Podczas leczenia indukującego u 27 pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ł10 x 103/ml), u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/ml. Pomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań leukocytozy nie leczono chemioterapią. Produkty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach. Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) był bardzo częsty (>10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie. Zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. W doniesieniach porejestracyjnych zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, występował również w leczeniu trójtlenkiem arsenu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa. Wydłużenie odstępu QT: trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Ryzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. U jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu. Pacjentka przeszła do fazy leczenia konsolidującego bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezją/zaburzeniem czucia jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano dodatkowo trójtlenek arsenu. U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W większości objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia trójtlenkiem arsenu. Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia): podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Toksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy: u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią.PrzedawkowanieJeśli objawy sugerują wystąpienie ostrej toksyczności arsenu (np. konwulsje, osłabienie mięśni i splątanie) należy natychmiast przerwać podawanie trójtlenku arsenu i można rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce Ł1 g/dobę. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę wartości związków arsenu w moczu w badaniach diagnostycznych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów leczniczych doust., można rozważyć podawanie domięśniowe dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 h, aż do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doust. penicylaminę w dawce Ł1 g/dobę. W przypadku koagulopatii zaleca się doust. podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA, Succimer) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m2 pc. co 8 h przez 5 dni, a następnie co 12 h przez 2 tyg. W przypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy.DziałanieMechanizm działania trójtlenku arsenu nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto trójtlenek arsenu powoduje uszkodzenie lub degradację białka PML/RAR-a.Skład1 ml konc. do sporządzania roztw. do inf. zawiera 1 mg arsenu trójtlenku. 1 fiol. (10 ml) zawiera 10 mg arsenu trójtlenku.
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz AProdukt leczniczy zawierający substancję czynną bardzo silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]