WskazaniaPreparat jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase - kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK. Lek jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych wcześniej kryzotynibem.DawkowanieLeczenie produktem leczniczym należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi. Obecność ALK-dodatniego NDRP należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Do wyodrębnienia pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w kierunku ALK. Ocenę ALK-dodatniego NDRP należy przeprowadzić w laboratorium z potwierdzonym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawka początkowa produktu leczniczego wynosi 90 mg raz/dobę przez pierwszych 7 dni, następnie 180 mg raz/dobę. Jeśli leczenie produktem leczniczym zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z powodów innych niż działania niepożądane, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg raz/dobę przez 7 dni, a następnie zwiększyć dawkę do dawki wcześniej tolerowanej. Jeśli dawka zostanie pominięta lub wystąpią wymioty, nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć w planowanym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyści kliniczne u pacjenta. Dostosowanie dawkowania. Przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u poszczególnych pacjentów. Stopnie zmniejszania dawki 90 mg raz/dobę (pierwsze 7 dni): pierwszy: zmniejszenie do 60 mg raz/dobę; drugi: całkowite odstawienie produktu leczniczego. Zalecane stopnie zmniejszania dawki 180 mg raz/dobę: pierwszy: zmniejszenie do 120 mg raz/dobę; drugi: zmniejszenie do 90 mg raz/dobę; trzeci: zmniejszenie do 60 mg raz/dobę. Lek należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz/dobę. Zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (niezakaźne zapalenie płuc): 1. stopnia: jeśli objawy wystąpią w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz/dobę; jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki; jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy należy całkowicie odstawić; 2. stopnia: jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie produktu w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz/dobę; jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego. Podawanie produktu leczniczego należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z wytycznymi; jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy należy całkowicie odstawić; 3. lub 4. stopnia: produkt leczniczy należy całkowicie odstawić. Nadciśnienie tętnicze: nadciśnienie tętnicze 3. stopnia (ciśnienie skurczowe ł160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ł100 mmHg, wskazane leczenie, stosowanie więcej niż jednego leku przeciwnadciśnieniowego lub bardziej intensywnego leczenia niż wcześniej wskazane): podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do Ł1. stopnia (ciśnienie skurczowe <140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg), następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce; jeśli nadciśnienie tętnicze 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia do Ł1. stopnia, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z wytycznymi lub całkowicie go odstawić; nadciśnienie tętnicze 4. stopnia (powikłania zagrażające życiu - wskazane pilne leczenie): podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do Ł1. stopnia (ciśnienie skurczowe <140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z wytycznymi lub całkowicie go odstawić; jeśli nadciśnienie tętnicze 4. stopnia wystąpi ponownie, produkt leczniczy należy całkowicie odstawić. Bradykardia (częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń/min): objawowa bradykardia: podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca wynoszącej 60 uderzeń/min lub powyżej; jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego należy wznowić w takiej samej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do 60 uderzeń/min lub powyżej; jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub jeśli nie przerwano ani nie zmieniono dawki takiego równocześnie podawanego innego leku, podawanie produktu leczniczego należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z wytycznymi po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do 60 uderzeń/min lub powyżej; bradykardia z następstwami zagrażającymi życiu, wskazane pilne leczenie: jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z wytycznymi po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do 60 uderzeń/min lub powyżej, z częstością obserwacji zgodną ze wskazaniami klinicznymi; jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, podawanie produktu leczniczego należy całkowicie przerwać; w przypadku nawrotu produkt leczniczy należy całkowicie odstawić. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK): zwiększenie aktywności CPK 3. lub 4. stopnia (>5,0 × GGN) w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ł2: podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do Ł1. stopnia (Ł2,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce; jeśli zwiększenie aktywności CPK 3. lub 4. stopnia wystąpi ponownie w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ł2 podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do Ł1. stopnia (Ł2,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami. Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy: zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia (>2,0 × GGN): podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności do Ł1. stopnia (Ł1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce; jeśli zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu poprawy aktywności do Ł1. stopnia (Ł1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami; zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 4. stopnia (>5,0 x GGN): podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do Ł1. stopnia (Ł1,5 × GGN), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami. Hepatotoksyczność: zwiększenie aktywności do ł3. stopnia (> 5,0 × GGN) AlAT lub AspAT ze stężeniem bilirubiny wynoszącym Ł2 × GGN: podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu poprawy do stanu początkowego lub do aktywności enzymów wątrobowych mniejszej lub równej 3 × GGN, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami; zwiększenie aktywności ł2. stopnia (> 3 × GGN) AlAT lub AspAT z jednoczesnym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny >2 × GGN przy braku cholestazy lub hemolizy: produkt leczniczy należy całkowicie odstawić. Hiperglikemia: w przypadku 3. stopnia (ponad 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) lub większej: jeśli nie można osiągnąć dostatecznej kontroli glikemii za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu osiągnięcia dostatecznej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego można wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami lub całkowicie go odstawić. Zaburzenia widzenia: 2. lub 3. stopnia: podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu do 1. stopnia lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami; 4. stopnia: produkt leczniczy należy całkowicie odstawić. Inne działania niepożądane: 3. stopnia: podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce; jeśli zaburzenia widzenia 3. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami lub całkowicie go odstawić; 4. stopnia: podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami; jeśli zaburzenia widzenia 4. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami lub całkowicie go odstawić. Pacjenci w podeszłym wieku. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz/dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 120 mg raz/dobę. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ł30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz/dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 90 mg raz/dobę. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tyg. leczenia. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.UwagiTabl. należy połykać w całości i popijać wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościU pacjentów leczonych produktem leczniczym mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu i prowadzące do zgonu działania niepożądane dotyczące płuc, w tym przebiegające z objawami typowymi dla idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc. Większość działań niepożądanych dotyczących płuc obserwowano w pierwszych 7 dniach leczenia. Działania niepożądane dotyczące płuc 1-2 stopnia ustępowały po przerwaniu leczenia lub po dostosowaniu dawki. Zwiększony odsetek takich działań niepożądanych dotyczących płuc wiązał się albo z zaawansowanym wiekiem pacjenta, albo z krótszą przerwą (mniej niż 7 dni) pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki kryzotynibu a przyjęciem pierwszej dawki produktu leczniczego. Te czynniki należy uwzględnić podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym. Pacjenci z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc lub niezakaźnym polekowym zapaleniem płuc byli wyłączeni z udziału w zasadniczych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów niezakaźne zapalenie płuc występowało w późniejszym czasie podczas leczenia produktem leczniczym. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tyg. leczenia. Objawy niezakaźnego zapalenia płuc u każdego pacjenta z nasileniem objawów ze strony układu oddechowego należy niezwłocznie zbadać. Jeśli podejrzewa się niezakaźne zapalenie płuc, należy wstrzymać podawanie dawek produktu leczniczego i ocenić pacjenta w zakresie innych przyczyn objawów (np. zator tętnicy płucnej, progresja nowotworu i zakaźne zapalenie płuc). Dawkę należy odpowiednio dostosować. U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowało nadciśnienie tętnicze. W trakcie leczenia produktem leczniczym należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Nadciśnienie tętnicze należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi kontrolowania ciśnienia krwi. Częstość pracy serca należy kontrolować częściej u pacjentów, którzy jednocześnie muszą przyjmować produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ł3. stopnia), należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu powrotu nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub do stanu początkowego. Dawkę należy odpowiednio dostosować. U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowała bradykardia. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami o znanym działaniu powodującym bradykardię. Należy regularnie monitorować częstość pracy serca i ciśnienie tętnicze krwi. Jeśli pojawi się bradykardia objawowa, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i ocenić jednoczesne podawanie produktów leczniczych o znanym działaniu powodującym bradykardię. Po uzyskaniu powrotu dawkę należy odpowiednio dostosować. W przypadku bradykardii zagrażającej życiu, jeśli nie stwierdzono, że przyczyną jest inny, jednocześnie podawany lek, lub w przypadku nawrotu bradykardii należy przerwać leczenie produktem leczniczym. U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowały działania niepożądane w postaci zaburzeń widzenia. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów dotyczących wzroku. W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się ciężkich objawów dotyczących wzroku należy rozważyć badanie okulistyczne i zmniejszenie dawki leku. U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowało zwiększenie aktywności CPK. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich nieoczekiwanych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia. Podczas leczenia produktem leczniczym należy regularnie kontrolować aktywność CPK. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności CPK oraz ewentualnego współwystępowania bólu lub osłabienia mięśni, leczenie produktem leczniczym należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego. U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowało zwiększenie aktywności amylazy i lipazy. W trakcie leczenia produktem leczniczym należy regularnie kontrolować aktywność lipazy i amylazy. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego. U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej) i stężenia bilirubiny. Czynność wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, a następnie co 2 tyg. przez pierwsze 3 m-ce leczenia. Następnie należy regularnie prowadzić monitorowanie. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego. U pacjentów leczonych produktem leczniczym występowało zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. Stężenie glukozy w surowicy na czczo należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, a następnie okresowo je kontrolować. W razie konieczności należy rozpocząć podawanie lub dostosować dawkę leków hipoglikemizujących. Jeśli za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli hiperglikemii, podawanie produktu leczniczego należy wstrzymać do czasu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego można wznowić w mniejszej dawce zgodnie z zaleceniami lub całkowicie go odstawić. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z lekami silnie lub umiarkowanie indukującymi CYP3A. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym oraz przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Lek zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie.InterakcjeLeki mogące zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu. W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem CYP3A4/5. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A, wynoszących 200 mg 2x/dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zwiększało wartość Cmax brygatynibu o 21%, wartość AUC0-INF o 101% (2-krotnie), a wartość AUC0-120 o 82% (< 2-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Należy unikać podawania produktu leczniczego jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym m.in. niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) i nefazodonem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć o około 50% (tj. ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A (np. diltiazem i werapamil) mogą zwiększać wartość AUC brygatynibu o około 40%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego stosowanego w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą również zwiększać stężenie brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania. W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem cytochromu CYP2C8. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek gemfibrozylu, będącego silnym inhibitorem cytochromu CYP2C8, w dawce 600 mg 2x/dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zmniejszało wartość Cmax brygatynibu o 41%, wartość AUC0-INF o 12%, a wartość AUC0-120 o 15% w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę brygatynibu nie jest klinicznie istotny, a mechanizm leżący u podłoża zmniejszenia narażenia na brygatynib nie jest znany. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C8. Brygatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) w badaniach in vitro. Biorąc pod uwagę fakt, że brygatynib wykazuje dużą rozpuszczalność i dużą przepuszczalność, nie przewiduje się, aby hamowanie P-gp i BCRP powodowało klinicznie istotną zmianę ekspozycji ogólnoustrojowej na brygatynib. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp i BCRP. Leki mogące zmniejszyć stężenie brygatynibu w osoczu. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek ryfampicyny, będącej silnym lekiem indukującym cytochrom CYP3A, wynoszących 600 mg/dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 180 mg brygatynibu zmniejszało wartość Cmax brygatynibu o 60%, wartość AUC0-INF o 80% (5-krotnie), a wartość AUC0-120 o 80% (5-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 180 mg podanego w monoterapii. Należy unikać stosowania silnych leków indukujących cytochrom CYP3A, w tym m.in. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, fenobarbitalu i ziela dziurawca, w skojarzeniu z produktem leczniczym. Umiarkowane leki indukujące cytochrom CYP3A mogą zmniejszać wartość AUC brygatynibu o około 50%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Należy unikać stosowania umiarkowanych leków indukujących cytochrom CYP3A, w tym m.in. efawirenzu, modafinilu, bozentanu, etrawiryny i nafcyliny, w skojarzeniu z produktem leczniczym. Leki, których stężenie w osoczu może być zmniejszone przez brygatynib. W badaniach in vitro w hepatocytach wykazano, że brygatynib jest lekiem indukującym CYP3A4. Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z lekami będącymi wrażliwymi substratami cytochromu CYP3A. Brygatynib może zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego z substratami cytochromu CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna, cyklosporyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona. Lek może również indukować inne enzymy i transportery (np. CYP2C, P-gp) za pośrednictwem tego samego mechanizmu, który odpowiada za indukowanie cytochromu CYP3A (np. aktywacja receptora X pregnanu). Podawanie brygatynibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), BCRP (np. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), transporterem kationów organicznych 1 (OCT1), transporterami usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i 2K (MATE2K) może zwiększać ich stężenia w osoczu. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją, jeśli produkt leczniczy jest podawany w skojarzeniu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, metotreksat).Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności niezachodzenia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym, a mężczyzn należy poinformować o konieczności powstrzymania się od prokreacji podczas leczenia produktem leczniczym. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym oraz przez co najmniej 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Produkt leczniczy może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany u kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć potencjalnego przenikania do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym. Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność. Z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców zwierząt wynika, że lek może powodować zmniejszenie płodności u samców. Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla płodności u ludzi nie jest znane.Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (ł25%) u pacjentów leczonych produktem leczniczym w zalecanym schemacie dawkowania były: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności CPK, hiperglikemia, zwiększenie aktywności lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności amylazy, niedokrwistość, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszenie liczby limfocytów, kaszel, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, wydłużenie APTT, bóle mięśni, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona liczba krwinek białych, duszność i wymioty. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (ł2%) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym w zalecanym schemacie dawkowania, oprócz działań związanych z progresją nowotworu, były: zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płuc, duszność i gorączka. Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na lek w zalecanym schemacie dawkowania w 3 badaniach klinicznych: badaniu fazy III (ALTA 1L) obejmującym pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP nie leczonych wcześniej inhibitorem ALK (n = 136), badaniu fazy II (ALTA) obejmującym pacjentów leczonych produktem leczniczym z ALK-dodatnim NDRP, u których uprzednio doszło do progresji podczas leczenia kryzotynibem (n = 110), oraz rozszerzonym badaniu fazy I/II z eskalacją dawki obejmującym pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi (n = 28). Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w zalecanym schemacie dawkowania w tych badaniach wyniosła 21,8 m-ca. Działania niepożądane wszystkie stopnie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, zmniejszenie liczbylimfocytów, wydłużenie APTT, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby neutrofili; (często) zmniejszenie liczby płytek krwi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, hiperinsulinemiac, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, hiponatremia, hipokaliemia, zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, neuropatia obwodowa, zawroty głowy; (często) zaburzenia pamięci, zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: (często) bradykardia, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, tachykardiah, kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność; (często) niezakaźne zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zwiększenie aktywności lipazy, biegunka, zwiększenie aktywności amylazy, nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcie, zapalenie jamy ustnej; (często) suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; (często) zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) suchość skóry, reakcja nadwrażliwości na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększenie aktywności CPK we krwi, ból mięśni, ból stawów; (często) ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból w kończynach, sztywność mięśniowo-szkieletowa. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, obrzęk, gorączka; (często) ból w klatce piersiowej pochodzenia niekardiologicznego, dyskomfort w klatce piersiowej, ból. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie mc. Działania niepożądane 3.- 4. stopnia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zmniejszenie liczby limfocytów; (często) wydłużenie APTT, niedokrwistość; (niezbyt często) zmniejszenie liczby neutrofili. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipofosfatemia, hiperglikemia, hiponatremia, hipokaliemia, zmniejszone łaknienie. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, neuropatia obwodowa; (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: (często) wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG; (niezbyt często) bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) niezakaźne zapalenie płuc, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zwiększenie aktywności lipazy; (często) zwiększenie aktywności amylazy, nudności, ból brzucha, biegunka; (niezbyt często) wymioty, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; (niezbyt często) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło; (niezbyt często) suchość skóry, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększenie aktywności CPK we krwi; (niezbyt często) ból w kończynach, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej; ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) gorączka, obrzęk, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zmniejszenie mc. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Działania niepożądane dotyczące płuc: w badaniu ALTA 1L u 2,9% pacjentów wystąpiło idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/niezakaźne zapalenie płuc dowolnego stopnia we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 8 dni), przy czym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc 3.-4. stopnia wystąpiło u 2,2% pacjentów. Żaden przypadek idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc nie zakończył się zgonem. Ponadto u 3,7% pacjentów wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia. W badaniu ALTA u 6,4% pacjentów wystąpiły działania niepożądane dotyczące płuc dowolnego stopnia, w tym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/ niezakaźne zapalenie płuc , zapalenie płuc i duszności, we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 9 dni, mediana czasu do wystąpienia: 2 dni); u 2,7% pacjentów wystąpiły działania niepożądane 3.-4. stopnia dotyczące płuc, a u 1 pacjenta (0,5%) wystąpiło zapalenie płuc zakończone zgonem. Po wystąpieniu działań niepożądanych 1.-2. stopnia dotyczących płuc leczenie produktem leczniczym przerwano, a następnie wznowiono lub zmniejszono jego dawkę. Wczesne działania niepożądane dotyczące płuc wystąpiły również u pacjentów (N = 137) w badaniu ze zwiększaniem dawki (badanie 101), w tym trzy przypadki zakończone zgonem (niedotlenienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Ponadto u 2,3% pacjentów w badaniu ALTA wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia, u 2 pacjentów było to niezakaźne zapalenie płuc 3. stopnia. Pacjenci w podeszłym wieku: wczesne działanie niepożądane dotyczące płuc zgłoszono u 10,1% pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do 3,1% pacjentów w wieku <65 lat. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 30% pacjentów leczonych produktem leczniczym w grupie otrzymującej dawkę 180 mg, w tym u 11% było to nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Zmniejszenie dawki z powodu nadciśnienia nastąpiło u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u wszystkich pacjentów wzrastało z upływem czasu. Bradykardię zgłaszano u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 180 mg. Częstość pracy serca poniżej 50 uderzeń na minutę (uderzeń/min) zgłaszano u 8,4% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Działania niepożądane związane z zaburzeniami widzenia zgłaszano u 14% pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 180 mg. Spośród nich zgłoszono 3 działania niepożądane 3. stopnia (1,1%), w tym obrzęk plamki i zaćmę. Zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń widzenia wystąpiło u dwóch pacjentów (0,7%) w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Działania niepożądane związane z neuropatią obwodową zgłaszano u 20% pacjentów leczonych w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Wszystkie działania niepożądane związane z neuropatią obwodową ustąpiły u 33% pacjentów. Mediana czasu trwania działań niepożądanych związanych z neuropatią obwodową wynosiła 6,6 m-ca, a maks. czas trwania to 28,9 m-ca. W badaniu ALTA 1L i ALTA zwiększenie aktywności CPK zgłaszano u 64% pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 180 mg. Częstość występowania zwiększenia aktywności CPK 3.-4. stopnia wynosiła 18%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CPK wynosiła 28 dni. Zmniejszenie dawki w przypadku zwiększenia aktywności CPK wystąpiło u 10% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy zgłaszano odpowiednio u 47% i 54% pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 180 mg. W przypadku zwiększenia aktywności do 3. i 4. stopnia częstość występowania zwiększenia aktywności amylazy i lipazy wynosiła odpowiednio 7,7% i 15%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy i zwiększenia aktywności lipazy wynosiła odpowiednio 17 dni i 29 dni. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności lipazy i amylazy nastąpiło odpowiednio u 4,7% i 2,9% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłaszano odpowiednio u 49% i 68% pacjentów leczonych produktem w dawce 180 mg. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT do 3. i 4. stopnia częstość wynosiła odpowiednio 4,7% i 3,6%. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT nastąpiło u, odpowiednio, 0,7% i 1,1% pacjentów przyjmujących dawkę 180 mg. U 61% pacjentów wystąpiła hiperglikemia. Hiperglikemia 3. stopnia wystąpiła u 6,6% pacjentów. U żadnego pacjenta nie zmniejszono dawki z powodu hiperglikemii.PrzedawkowanieNie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta w zakresie działań niepożądanych i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.DziałanieBrygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko ALK, rearanżacji c-ros onkogenu 1 (ROS1) i receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). Brygatynib hamował autofosforylację ALK i fosforylację za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnałowego STAT3 w badaniach in vitro oraz in vivo. Brygatynib hamował proliferację in vitro linii komórkowych charakteryzujących się ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK i wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Brygatynib hamował in vitro oraz in vivo żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na
inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.Skład1 tabl. powlekana zawiera 90 mg lub 180 mg brygatynibu.
Rx-z
AntykoncepcjaLek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Upośledza !Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniuPacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.
Komentarze
[ z 0]