WskazaniaProdukt jest wskazany do stosowania u dorosłych w: zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.Dawkowanie1 kaps. twarda 300 mg + 0,5 mg podana ok. 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o 50% podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat ze względu na długi T0,5 substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy. Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh ł9) są ograniczone. Ponieważ stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.UwagiKaps. twardą należy połknąć w całości. Kaps. twarda może być przyjmowana z pokarmem lub bez pokarmu.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościPonieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg. Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, (ang. SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego. U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 h po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania badanego leku. Ponieważ produkt leczniczy zawiera antagonistę receptora 5-HT3, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w kolejnych dniach po podaniu chemioterapii, jeśli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po podaniu chemioterapii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane. Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna. Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np. docetaksel. Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Produkt leczniczy zawiera sorbitol i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Produkt leczniczy może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Dlatego należy monitorować pacjentów o znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję w kierunku objawów reakcji alergicznej. Produkt leczniczy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ produkt może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.InterakcjePodczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z innym inhibitorem CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zwiększone. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z produktami leczniczymi indukującymi aktywność CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zmniejszone, co może powodować zmniejszenie skuteczności. Ten produkt leczniczy może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4. U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP. Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. W oparciu o dane z badań in vitro, palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg netupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg dnia 1, następnie 8 mg 2x/dobę w dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg, AUC0-24 (dzień 1), AUC24-36 (dzień 2) oraz AUC84-108 i AUC84-µ (dzień 4) deksametazonu zwiększyły się 2,4-krotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się. Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym, ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Doustne środki antykoncepcyjne. Produkt leczniczy, podawany jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 µg etynyloestradiolu oraz 300 µg lewonorgestrelu nie miał istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększał AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie. Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne. Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Jednoczesne stosowanie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz z produktem leczniczym, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI oraz SNRI). Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 - ketokonazolu - i produktu Akynzeo powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz Cmax 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 - ryfampicyny - i produktu leczniczego powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz Cmax 2,6-krotnie. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Nie wydaje się prawdopodobne, aby produkt leczniczy wchodził w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny p (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8 dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein, białko oporności raka piersi) oraz glukuronidacji za pośrednictwem izoenzymu UGT2B7. Jeśli jednak hamowanie ma miejsce, nie ma to znaczenia klinicznego. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono znaczenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną). Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. Cmax netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży i powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym. U wszystkich kobiet przed menopauzą przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie wykluczające ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu stosowania tego produktu leczniczego. Brak danych dotyczących stosowania netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa. Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy palonosetron i netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym oraz w okresie 1 m-ca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych.Działania niepożądaneCzęstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%). Żadne z tych zdarzeń nie miało ciężkiego charakteru. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego oceniono w 3 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych substancją czynną badaniach klinicznych w grupie 1169 pacjentów chorych na raka, którzy otrzymali przynajmniej jeden cykl chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym lub umiarkowanym działaniu wymiotnym. Działania niepożądane, które były zgłaszane częściej podczas stosowania produktu leczniczego, niż podczas stosowania wyłącznie palonosetronu doustnie w dawce 0,5 mg. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (rzadko) zapalenie pęcherza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) neutropenia, leukocytoza; (rzadko) leukopenia, limfocytoza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie łaknienia; (rzadko) hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność; (rzadko) ostra psychoza, zmiany nastroju, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy; (rzadko) niedoczulica. Zaburzenia oka: (rzadko) zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia serca: (niezbyt często) blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia, kardiomiopatia, zaburzenia przewodzenia; (rzadko) zaburzenia rytmu serca, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok odnogi pęczka przedsionkowo - komorowego, niedomykalność zastawki mitralnej, niedokrwienie mięśnia sercowego, dodatkowe skurcze komorowe. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nadciśnienie tętnicze; (rzadko) niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zaparcia; (niezbyt często) ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wzdęcia, nudności; (rzadko) dysfagia, obłożony język. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) łysienie, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) ból pleców. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) osłabienie; (rzadko) uczucie gorąca, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, nietypowy smak produktu leczniczego. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; (rzadko) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej MB we krwi, obniżenie odcinka ST w elektrokardiogramie, nieprawidłowości dotyczące odcinka ST--T w elektrokardiogramie, zwiększone stężenie troponiny. Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego. Częstość występowania działań niepożądanych była podobna do obserwowanej podczas stosowania palonosetronu w monoterapii. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań produktu leczniczego. Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często. Po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu (postać do podania dożylnego) bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu.PrzedawkowanieNie ma informacji dotyczących swoistego postępowania w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W badaniach klinicznych stosowano netupitant w dawkach do 600 mg oraz palonosetron w dawkach do 6 mg bez zagrożenia dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.DziałanieNetupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P. Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT3 o wysokim powinowactwie do tego receptora
i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny. Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK1) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P.Skład1 kaps. zawiera 300 mg netupitantu oraz palonosetronu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg palonosetronu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Komentarze
[ z 0]