WskazaniaZaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych: produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez ekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki: produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Rak nerkowokomórkowy: produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).DawkowanieLeczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek jest dostępny w postaci tabl. w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz/dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane. W przypadku wystąpienia poważnych i/lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i/lub tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg/dobę i nie może być mniejsza niż 5mg/dobę. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego w przypadku różnych działań niepożądanych. Nieinfekcyjne zapalenie płuc. Nasilenie 2. stopnia: rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tyg. Nasilenie 3. stopnia: przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. Nasilenie 4. stopnia: zakończyć leczenie. Zapalenie jamy ustnej. Nasilenie 2. stopnia: okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Nasilenie 3. stopnia: okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Nasilenie 4. stopnia: zakończyć leczenie. Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych). Nasilenie 2. stopnia: jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki. Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Nasilenie 3.: okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. Nasilenie 4. stopnia: zakończyć leczenie. Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia dyslipidemia). Nasilenie 2. stopnia: brak konieczności dostosowania dawki. Nasilenie 3.: okresowo przerwać leczenie. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Nasilenie 4. stopnia: zakończyć leczenie. Trombocytopenia. Nasilenie 2. stopnia (<75, ł50 x109/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł1 stopnia (ł75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce. Nasilenie 3. i 4. stopnia (<50x109/l): okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do Ł1 stopnia (ł75x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Neutropenia. Nasilenie 2. stopnia (ł1x 109/l): brak konieczności dostosowania dawki. Nasilenie 3. (<1, ł0,5 x109/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł2 stopnia (ł1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce. Nasilenie 4. (<0,5x109/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł2 stopnia (ł1 x 109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Gorączka neutropeniczna. Nasilenie 3.: okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do Ł2 stopnia (ł1,25 x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Nasilenie 4.: zakończyć leczenie. Osoby w podeszłym wieku (ł65 lat). Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka to 7,5 mg/dobę. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka to 5 mg/dobę. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) - stosowanie leku jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg/dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne.
UwagiProdukt leczniczy powinien być podawany doustnie, raz/dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez. Tabl. należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabl. nie należy żuć ani rozgryzać.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościNieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym produktu leczniczego Afinitor. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) opisano u 12% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów. Wskazane może być podawanie kortykosteroidów. Można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego w dawce 5 mg/dobę. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a do czasu ustąpienia objawów może być wskazane podawanie kortykosteroidów. Podawanie produktu leczniczego w dawce 5 mg/dobę można ponownie rozpocząć w zależności od stanu danego pacjenta. Produkt leczniczy ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza lub kandydoza i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń). U pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. W takich przypadkach zalecane jest leczenie miejscowe, należy jednak unikać stosowania płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol lub wodę utlenioną, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego. U pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. W badaniach klinicznych obserwowano przypadki hiperglikemii, hiperlipidemii i hipertriglycerydemii. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego. W badaniach klinicznych zgłaszano zmniejszone stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z rakowiakami, produkt leczniczy w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego u pacjentów z rakowiakami nie zostały ustalone. Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i/lub wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i/lub PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego w oparciu o przewidywane AUC. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4. Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym produktu leczniczego. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego w okresie okołooperacyjnym. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem będą odczuwać zmęczenie.InterakcjeEwerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i/lub PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Silne inhibitory CYP3A4/PgP: jednoczesne podawanie produktu leczniczego i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP: należy zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP. U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg/dobę lub 5 mg co drugi dzień. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami pomiędzy pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP: należy unikać jednoczesnego leczenia. Silne induktory CYP3A4/PgP: należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do wielkości sprzed skojarzonego leczenia. Dziurawiec (Hypericum Perforatum): podczas leczenia produktem leczniczym nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec. Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg/dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwego substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości Cmax midazolamu i 30% wzrost AUC(0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło Cmin oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie Cmin i C2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tyg.) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. W trakcie leczenia produktem leczniczym odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego. Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.Ciąża i laktacjaKobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i/lub sterylizację kobiet/mężczyzn. Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i /lub jego metabolity z łatwością przenikają do mleka. Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn w trakcie podawania ewerolimusu.Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa produktu został opisany m. in. na podstawie 3 randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą badań III fazy, kontrolowanych placebo. W badaniach III fazy ekspozycja na ewerolimus przedstawiała się następująco: BOLERO-2 (CRAD001Y230) - ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem w leczeniu kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, wcześniej leczonych letrozolem lub anastrozolem. Leczenie ewerolimusem przez ł32 tyg. otrzymało łącznie 191 (40%) pacjentek. Częstość występowania działań niepożądanych będących przyczyną trwałego przerwania leczenia wyniosła 21% i 3% odpowiednio w grupie ewerolimusu w skojarzeniu z eksemestanem oraz w grupie placebo w skojarzeniu z eksemestanem, RADIANT-3 (CRAD001C2324) - ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki. Łącznie, 63 pacjentów (31%) poddanych zostało ekspozycji na ewerolimus w dawce 10 mg/dobę przez okres ł52 tyg. Częstość występowania działań niepożądanych skutkujących całkowitym przerwaniem leczenia wyniosła odpowiednio 14% i 2% dla grupy przyjmującej ewerolimus i placebo, RECORD-1 (CRAD001C2240) - ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające u pacjentów z rakiem nerkowo komórkowym z przerzutami. Łącznie 165 pacjentów poddanych zostało ekspozycji na ewerolimus w dawce 10 mg/dobę przez okres ł4 m-cy. Częstość występowania działań niepożądanych skutkujących całkowitym przerwaniem leczenia wyniosła odpowiednio 7% i 0% dla grupy przyjmującej ewerolimus i placebo. Nasilenie większości działań niepożądanych było 1 lub 2 stopnia. Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ł2% w co najmniej 1 badaniu III fazy) to: niedokrwistość, zmęczenie, biegunka, zakażenia, zapalenie jamy ustnej, hiperglikemia, małopłytkowość, limfopenia, neutropenia, hipofosfatemia, hipercholesterolemia, cukrzyca i zapalenie płuc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość; (często) leukopenia, limfopenia, neutropenia; (niezbyt często) wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa. Zaburzenia układu immunologicznego: (częstość nieznana) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, brak łaknienia; (często) cukrzyca, hipofosfatemia, hipokaliemia, hiperlipidemia, hipokalcemia, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, ból głowy; (niezbyt często) brak smaku. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek, obrzęk powiek. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zastoinowa niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie, krwotok; (niezbyt często) uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zapalenie płuc, duszność, krwawienie z nosa, kaszel; (często) zatorowość płucna, krwioplucie; (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, biegunka, zapalenie błon śluzowych, wymioty, mdłości; (często) suchość jamy ustnej, ból brzucha, ból jamy ustnej, utrudnienia połykania, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność AspAT i AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, suchość skóry, świąd, zmiany w obrębie paznokci; (często) zespół ręka-stopa, rumień, złuszczanie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zmiany skórne, łysienie o łagodnym nasileniu; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny, niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek), białkomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy, gorączka; (często) ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) utrudnione gojenie się ran. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc. W badaniach klinicznych, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek. PrzedawkowanieDane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.DziałanieEwerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo.Skład1 tabl. zawiera 5 mg lub 10 mg ewerolimusu.
Rx-z
GrejpfrutLek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.
LaktacjaLek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria DIstnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Komentarze
[ z 0]