W związku z odkryciem wpływu receptorów nikotynowych na rozwój nowotworu płuc, badacze zajmują się badaniem ich roli w rozwoju raków prostaty i jelita grubego.
Acetylocholinergiczne receptory nikotynowe (NACh-R) to kanały jonowe przechodzące przez błony komórkowe, które są aktywowane przez neuroprzekaźnik - acetylocholinę lub nikotynę. W ich skład wchodzi pięć elementów kodowanych przez 16 różnych genów, dzięki czemu charakteryzują się zróżnicowanymi właściwościami i funkcjami.
Choć receptory NACh-R występują powszechnie w całym obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, można je znaleźć także w pozostałych częściach organizmu. Oprócz dobrze opisanych właściwości jonotropowych, receptory te aktywują również kilka wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych neuronów i innych rodzajów komórek.
Wpływ palenia tytoniu na rozwój szeregu rodzajów nowotworów został dobrze zbadany i potwierdzony. Nikotyna i nitrozoaminy pochodzące z tytoniu aktywują receptory NACh-R, przyczyniając się do rozwoju komórek rakowych oraz zwiększania ich oporności na chemioterapeutyki. W przypadku raka płuc działanie nikotyny oraz jej oddziaływanie na receptory NACh-R przyspiesza proliferację komórek oraz przejścia epitelialno-mezenchymalnego, a także ułatwia naciekanie komórek nowotworowych. Badacze dotychczas nie zbadali jednak znaczenia receptorów NACh-R w patofizjologii raka prostaty i jelita.
Ekspresja receptorów NACh-R w nowotworach
Projekt nAChRs-CRC-PCa-IF-RI, który został zrealizowany dzięki wsparciu ze środków działania „Maria Skłodowska-Curie”, miał na celu wskazanie i scharakteryzowanie receptorów NACh-R związanych z nowotworami prostaty i jelita.
„Chcieliśmy zrozumieć wpływ tych receptorów na procesy komórkowe, w tym migrację, rozrost oraz naciekanie”, wyjaśnia Maria Maldifassi, stypendystka działania „Maria Skłodowska-Curie”.
Badacze przyjrzeli się poziomom NACh-R występujących w komórkach raka piersi, jelita i prostaty, analizując także ich zróżnicowane modele ekspresji. Dostrzegli w ten sposób, że ekspresja alfa-5-podjednostki nikotynowej ma kluczowe znaczenie dla proliferacji i migracji nowotworu wywoływanej przez nikotynę. Obniżenie poziomu alfa-5 ograniczało migrację komórek nowotworowych poprzez zmniejszenie ekspresji markerów przejścia epitelialno-mezenchymalnego i białek regulujących odporność, którym zwykle sprzyja obecność nikotyny.
Kolejne kluczowe odkrycie dotyczyło wpływu wariantu genu alfa-5-podjednostki (polimorfizm D398N), który jest powiązany z uzależnieniem od nikotyny w przebiegu raka płuc. Polimorfizm ten powodował zwiększoną proliferację oraz szybszą migrację komórek raka prostaty. Wyniki badań wskazują, że w proliferacji i migracji komórek nowotworowych indukowanych nikotyną pośredniczy alfa-5-podjednostka, w związku z czym może stanowić cel leczenia.
Modele nowotworów w 3D
Badacze wykorzystali skutecznie hodowle komórkowe 3D do zbadania wpływu nikotyny na żywotność komórek nowotworowych i ekspresję markerów. Odkrycia wykazały, że aktywacja receptorów NACh-R przez nikotynę może wpływać na żywotność i zwiększać wydzielanie markerów nowotworowych w tkankach raka płuc, jednocześnie nie wpływa na tkanki raka prostaty.
W przeciwieństwie do konwencjonalnych hodowli dwuwymiarowych, trójwymiarowe modele nowotworowe pozwalają na dokładniejsze odwzorowanie środowiska nowotworu w celu badania inwazyjności i migracji komórek odpornościowych w guzach litych.
Plany na przyszłość
„Realizacja projektu pozwoliła na poszerzenie naszej wiedzy na temat wpływu nikotyny na rozwój nowotworów innych niż rak płuc. W ramach badań wykazaliśmy, że zażywanie nikotyny wpływa także na raka prostaty, jelita i piersi. Ustaliliśmy również, że alfa-5-podjednostka może stanowić potencjalny cel leczenia”, podkreśla Maldifassi.
W przyszłości zespół badawczy planuje opracować trójwymiarowe modele nowotworów wykorzystując zróżnicowane organizmy, w tym danio pręgowanego oraz ksenografty pobrane od pacjentów. Zakładają także wykorzystanie podejść opartych na farmakologii w celu dalszego badania roli alfa-5-podjednostek w onkogennych mechanizmach nowotworów. Opracowanie trójwymiarowych modeli nowotworów będzie miało kluczowe znaczenie z punktu widzenia badania wpływu innych kanałów jonowych na proces ich rozwoju.
Komentarze
[ z 0]