WskazaniaPreparat jest wskazany u pacjentów dorosłych do wizualizacji tkanek złośliwych podczas zabiegu chirurgicznego glejaka złośliwego (stopień III i IV wg klasyfikacji WHO).DawkowanieProdukt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania przez doświadczonych neurochirurgów posiadających wiedzę w zakresie operacji złośliwych glejaków i dokładną wiedzę w zakresie anatomii czynnościowej mózgu, którzy ukończyli kurs chirurgii wspomaganej fluorescencją. Zalecana dawka wynosi 20 mg 5-ALA HCl na kg mc. Łączną liczbę butelek niezbędnych do uzyskania zamierzonej dawki u każdego pacjenta można ustalić, korzystając z poniższego równania (w zaokrągleniu w górę do najbliższej całej butelki). Liczba butelek = Mc. pacjenta (kg)/75 kg/butelkę. Objętość podania niezbędną do uzyskania zamierzonej dawki u każdego pacjenta można obliczyć, korzystając z poniższego równania. Objętość podania (ml) = Mc. pacjenta (kg) x 20 mg/kg/30 mg/ml. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby. Nie prowadzono żadnych badań z udziałem pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami wątroby lub nerek. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma specjalnych instrukcji stosowania u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością narządów. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat. Nie ma dostępnych danych.PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego lub porfiryny. Ostre lub przewlekłe postaci porfirii. Ciąża.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożnościFluorescencja tkanek mózgu wywołana 5-ALA nie dostarcza informacji na temat zasadniczej czynności neurologicznej mózgu. Dlatego też należy dokładnie rozważyć resekcję fluoryzujących tkanek w odniesieniu do czynności neurologicznej tych tkanek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z guzem w bezpośrednim sąsiedztwie ośrodków ważnych czynności neurologicznych i istniejących wcześniej ognisk ubytków (np. afazja, zaburzenia wzroku, niedowład itp.), które nie mogą być złagodzone za pomocą leczenia kortykosteroidami. Stwierdzono, że zabiegi resekcji wspomagane fluorescencją u takich pacjentów zwiększają ryzyko wystąpienia krytycznych ubytków neurologicznych. Należy zachować bezpieczną odległość od obszarów kory czynnościowo ważnych (elokwentnych) i struktur podkorowych wynoszącą przynajmniej 1 cm niezależnie od natężenia fluorescencji. U wszystkich pacjentów z guzem w pobliżu ośrodków ważnych czynności neurologicznych należy stosować metody przedoperacyjne lub okołooperacyjne w celu zlokalizowania takiego miejsca względem guza, w celu zachowania bezpiecznej odległości. Po podaniu leku przez 24 h należy unikać ekspozycji oczu i skóry na silne źródła światła (np. oświetlenie podczas operacji, bezpośrednie światło słoneczne lub silne światło punktowe w pomieszczeniach). Należy unikać jednoczesnego podawania z innymi potencjalnie fototoksycznymi substancjami (np. tetracykliny, sulfonamidy, fluorochinolony, wyciągi hiperycyny). W ciągu 24 h po podaniu należy unikać stosowania innych leków potencjalnie toksycznych dla wątroby. U pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lek należy stosować ostrożnie, ponieważ doniesienia w piśmiennictwie wykazały zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w tętnicy płucnej oraz oporu naczyń płucnych.InterakcjeZgłoszono jeden przypadek nasilonej reakcji fototoksycznej (silne oparzenie słoneczne utrzymujące się przez 5 dni) u pacjenta po jednoczesnym podaniu kwasu 5-aminolewulinowego i ekstraktu hiperycyny (środek o znanym działaniu fototoksycznym). Pacjenci nie powinni być narażeni na żaden środek fotouczulający przez okres do 2 tyg. po podaniu produktu.Ciąża i laktacjaBrak odpowiednich danych o stosowaniu tego leku u kobiet w ciąży. Ograniczone badania na zwierzętach sugerują działanie embriotoksyczne 5-ALA w połączeniu z ekspozycją na światło. W związku z tym leku nie należy stosować podczas ciąży. Nie wiadomo, czy 5-ALA lub jego metabolit PPIX są wydzielane do mleka kobiet. Wydzielania 5-ALA lub PPIX do mleka nie badano na zwierzętach. Po podaniu tego leku karmienie piersią należy przerwać na 24 h.Działania niepożądaneDziałania niepożądane obserwowane po zastosowaniu tego leku do resekcji glejaków wspomaganej fluorescencją podzielono na 2 poniższe kategorie: reakcje występujące natychmiast po podaniu doustnym leku przed indukcją znieczulenia (= działania niepożądane typowe dla substancji czynnej); wspólne działania 5-ALA, znieczulenia i resekcji guza (= działania niepożądane typowe dla zabiegu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane typowe dla substancji. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niedociśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) reakcja nadwrażliwości na światło, fotodermatoza. Działania niepożądane związane z zabiegiem. Zakres i częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych związanych z zabiegiem zależą od umiejscowienia guza mózgu i stopnia resekcji tkanki guza leżącej w okolicach czynnościowo ważnych (elokwentnych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, trombocytopenia, leukocytoza. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia neurologiczne (np. niedowład połowiczy, afazja, drgawki, hemianopsja); (bardzo rzadko) niedoczulica. Zaburzenia serca: (niezbyt często) niedociśnienie. Zaburzenia naczyniowe: (często) powikłanie zakrzepowo-zatorowe. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wymioty, nudności; (bardzo rzadko) biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności amylazy we krwi. W badaniu jednoramiennym z udziałem 21 zdrowych ochotników płci męskiej rumień skórny można było wywołać bezpośrednią ekspozycja na promieniowanie UVA do 24 h po doustnym podaniu 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. Nudności o łagodnym nasileniu prawdopodobnie związane z lekiem zgłaszano u 1 na 21 ochotników. Podczas innego jednoośrodkowego badania 21 pacjentom ze złośliwymi glejakami podano 5-ALA HCl w dawce 0,2, 2 lub 20 mg/kg mc., po czym wykonano resekcję guza wspomaganą fluorescencją. Jedynym działaniem niepożądanym zgłoszonym podczas tego badania było łagodne oparzenie słoneczne u pacjenta, który otrzymał największą dawkę leku. W badaniu jednoramiennym obejmującym 36 pacjentów ze złośliwymi glejakami działania niepożądane związane z lekiem zgłoszono u 4 pacjentów (u jednego pacjenta: łagodna biegunka, u jednego pacjenta: łagodna niedoczulica, u jednego pacjenta: łagodne dreszcze i u jednego pacjenta: niedociśnienie tętnicze 30 min. po podaniu 5-ALA HCl). Wszystkim pacjentom podano lek w dawce 20 mg/kg mc. i wykonano resekcję wspomaganą fluorescencją. Okres kontroli wynosił 28 dni. Podczas porównawczego, otwartego badania III fazy (MC-ALS.3/GLI) 201 pacjentom ze złośliwym glejakiem podano 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. i u 176 z tych pacjentów przeprowadzono resekcję złośliwych glejaków wspomaganą fluorescencją, po której przeprowadzono radioterapię. Standardowej resekcji bez podawania leku poddano 173 pacjentów, a następnie przeprowadzono radioterapię. Okres kontroli obejmował przynajmniej 180 dni po podaniu leku. Działania niepożądane, które mogły być związane z lekiem, zgłoszono u 2/201 (1%) pacjentów: łagodne wymioty 48 h po zabiegu i łagodna nadwrażliwość na światło 48 h po wykonaniu zabiegu. U innego pacjenta przypadkowo przedawkowano lek (3000 mg zamiast 1580 mg). Niewydolność oddechowa obserwowana u pacjenta była leczona za pomocą dostosowania wspomagania oddychania i całkowicie ustąpiła. U pacjentów, którzy otrzymali 5-ALA HCl obserwowano zwiększony przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych bez klinicznych objawów. Wartości maks. wystąpiły między 7 i 14 dniem po podaniu. Obserwowano zwiększone stężenia amylazy, całkowitej bilirubiny i liczby leukocytów przy zmniejszeniu liczby trombocytów i erytrocytów, chociaż różnice między leczonymi grupami nie były statystycznie znamienne.PrzedawkowaniePodczas badania klinicznego 63 letni pacjent z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej przypadkowo otrzymał za dużą dawkę 5-ALA HCl (3000 mg zamiast 1580 mg). Podczas zabiegu wystąpiła u niego niewydolność oddechowa, w związku z którą zastosowano wspomaganie oddychania. Po zabiegu u pacjenta występował rumień twarzy. Stwierdzono, że pacjent był narażony na światło powyżej dopuszczalnego zakresu. Niewydolność oddechowa i rumień całkowicie ustąpiły. W przypadku przedawkowania należy w razie konieczności stosować środki wspomagające, obejmujące między innymi dostateczną ochronę przed źródłami silnego światła (np. bezpośrednie promienie słoneczne).DziałanieKwas 5-aminolewulinowy (5-ALA), substancja czynna produktu, jest naturalnym biochemicznym prekursorem hemu, który jest metabolizowany podczas szeregu reakcji enzymatycznych do fluoryzujących porfiryn, szczególnie protoporfiryny IX (PPIX). Synteza 5-ALA jest regulowana przez wewnątrzkomórkową kumulację wolnego hemu za pośrednictwem negatywnego sprzężenia zwrotnego. Podanie układowe 5-ALA powoduje przeładowanie metabolizmu komórkowego porfiryn i kumulację PPIX w różnych nabłonkach i tkankach nowotworu złośliwego. Ponadto wykazano, że tkanki glejaka złośliwego (stopień III i IV wg klasyfikacji WHO, np. glejak wielopostaciowy, glejakomięsak lub gwiaździak anaplastyczny) syntetyzują i kumulują porfiryny w odpowiedzi na podanie 5-ALA. Stężenie PPIX jest znacznie mniejsze w istocie białej niż w korze i guzie. Tkanki otaczające guz i zdrowe tkanki mózgu również mogą kumulować lek. Jednak tworzenie PPIX wywołane przez 5-ALA jest znacznie większe w tkankach złośliwych niż w zdrowych tkankach mózgu. Dla odróżnienia w guzach o małej złośliwości (stopień I i II wg klasyfikacji WHO, np. rdzeniak, skąpodrzewiak) fluorescencja nie pojawia się po podaniu substancji czynnej. Przerzuty do mózgu wykazywały niespójną fluorescencję lub brak fluorescencji. Zjawisko kumulacji PPIX w glejakach złośliwych III i IV stopnia wg klasyfikacji WHO można tłumaczyć większym wychwytem 5-ALA do tkanek guza lub zmianą wzoru ekspresji lub aktywności enzymu (np. ferrochelataza) uczestniczącego w biosyntezie hemoglobiny w komórkach guza. Wyjaśnienie większego wychwytu 5-ALA obejmuje przerwanie bariery krew-mózg, zwiększoną neowaskularyzację i nadekspresję transportu błonowego w tkankach glejaka. Po wzbudzeniu światłem niebieskim (l=400-410 nm) następuje silna fluorescencja PPIX (maks. przy l=635 nm), która może być widoczna po odpowiednim przystosowaniu standardowego mikroskopu neurochirurgicznego. Emisja fluorescencji może być określona jako intensywna (lita) fluorescencja czerwona (odpowiadająca żywym, litym tkankom guza) i słaba fluorescencja różowa (odpowiadająca infiltracji komórek guza), natomiast zdrowe tkanki mózgu nie zawierające podwyższonego stężenia PPIX odbijają światło fioletowo-niebieskie i są widoczne jako niebieskie. Podczas badania I/II fazy z udziałem 21 pacjentów stwierdzono związek dawka-skuteczność istniejący pomiędzy stężeniem dawki a zakresem i jakością fluorescencji w rdzeniu guza: większe dawki 5-ALA HCl poprawiały jakość i zakres fluorescencji rdzenia guza w porównaniu do jednostajnego i niezmieniającego się obrazu demarkacji guza w zwykłym świetle białym. Wykazano, że najbardziej skuteczną dawką jest największa dawka (20 mg/kg mc.). Stwierdzono dodatnią przewidywalną wartość fluorescencji tkanek wynoszącą 84,8% (90% Cl: 70,7%-93,8%). Taka wartość została określona jako odsetek pacjentów z pozytywną identyfikacją komórek guza we wszystkich biopsjach pobranych z obszarów słabej i silnej fluorescencji. Dodatnia przewidywalna wartość silnej fluorescencji tkanek była wyższa (100%; 90% Cl: 91,1%-100%) niż wartość słabej fluorescencji (83,3%; 90% CI: 68,1%-93,2%). Wyniki oparto na podstawie badania II fazy z udziałem 33 pacjentów otrzymujących 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. Powstałą fluorescencję wykorzystano jako okołooperacyjny znacznik złośliwych tkanek glejaka mając na celu poprawę resekcji operacyjnej takich guzów. Podczas badania III fazy 349 pacjentów, z podejrzeniem złośliwego glejaka nadającego się do doszczętnej resekcji metodą wzmocnienia kontrastowego, randomizowano do resekcji wspomaganej fluorescencją po podaniu 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. lub do konwencjonalnej resekcji w białym świetle. Resekcję wzmocnionego kontrastem guza wykonano u 64% pacjentów w grupie doświadczalnej w porównaniu do 38% w grupie kontrolnej (p<0,001). Podczas wizyty po upływie sześciu m-cy od resekcji guza, przeżyło bez progresji 20,5% pacjentów, którzy otrzymali 5-ALA i 11% pacjentów poddanych standardowej operacji. Różnica oceniona za pomocą testu chi-kwadrat była znamienna statystycznie (p=0,015). Nie obserwowano znacznego wzrostu ogólnego przeżycia podczas tego badania, jednak badanie nie było prowadzone w celu wykrycia takiej różnicy.Skład1 fiolka zawiera 1,17 g kwasu 5-aminolewulinowego, w postaci 1,5 g chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA HCl). 1 ml odtworzonego roztworu zawiera 23,4 mg kwasu 5-aminolewulinowego, w postaci 30 mg chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA HCl).
Rx-z
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria CBadania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
Wykaz BProdukt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.
Komentarze
[ z 0]